NR4A2基因与关节炎研究进展 - 生物化学与分子生物学

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NR4A2基因与关节炎研究进展

林坚伟 医学院 06本硕二班 学号：200671045

指导教师：吴炳礼 李恩民

指导教师点评：

该生能阅读较多的外文文献，对该基因以及关节炎的关系作出较为全面、深入的阐述，在说明疾病的原因中，将目的基因与其他因素联系在一起，较为合理的解释了目的基因与关节炎的关系。

摘要：锌指蛋白（zinc finger protein)通常由一系列锌指组成。 具有重复结构的氨基酸模式，相隔特定距离的胱氨酸结合锌指，能与某些RNA/DNA 结合。转录因子(transcription factor)是起正调控作用的反式作用因子。转录因子是转录起始过程中RNA聚合酶所需的辅助因子。 NR4A2基因编码一个能结合DNA的锌指蛋白，在关节炎的发生和发展中起着一定的作用。NR4A2的官方全称为细胞核受体第四亚科，A组，第二成员。它的原始来源于HGNC:7981。NR4A2的别称有NOT; RNR1; HZF-3; NURR1; TINUR，它的基因定位于2q22-q23。NR4A2这个基因编码类固醇——甲状腺荷尔蒙——类维生素A受体。这个编码蛋白可能充担转录因子的角色。基因突变与病症德关系主要归因于多巴胺能的机能障碍，包括帕金森病，精神分裂症和躁狂忧郁。基因的误调节可能与风湿性关节炎相关联。虽然它们被描述为能可选择性接合转录物的变异体，但是它们的生物学有效性一直到现在还没有确定下来。 1.NR4A2的官方全称

细胞核受体第四亚科，A组，第二成员 2. NR4A2别称的符号

相关的核受体：NURR1 T细胞的核受体：NOT

诱导信使核糖核酸形成的受体：TINUR 3. NR4A2的基因定位

NR4A2的基因定位于2q22-q23﹙如图1）

图1

4.NR4A2遗传基因的结构

通过普通的顺序的分析，Ichinose及其科研小组和Torii及其科研小组认为单拷贝NR4A2遗传因子包括了8个外显子和跨越8.3 kb的距离﹙见图2）。他们记录了其在遗传基因中潜在的调节区，并一致同意将其定为NFKB, CREB, 和SP1结合位点[1-2]。




图2

5.NR4A2的克隆基础

Mages及其科研小组早期分析人类T细胞下列促有丝分裂激活作用和鉴别遗传基因编码类固醇/甲状腺激素受体家族的一个成员。那些受体，被他们叫做NOT（细胞核受体），拥有所有类固醇/甲状腺激素受体的结构特征，但是在细胞激活作用之后，它很迅速地而且仅仅非常短暂地表达了，短期的NOT mRNA表达出来的活体只能在大脑里面被观察到[3]。 6. NURR1在类风湿性关节炎治疗中重要作用

NURR1与调节促肾上腺皮质素释放激素有关，可能与类风湿性关节炎相关联。McEvoy 及其科研小组通过免疫组织化学分析得到NURR1的表达在风湿病病人的滑液组织中正常个体有显著的增强。Northern blot分析显示出一个transient但标记有NURR1的正调节表达，而且只有NOR1 (NR4A3)和NUR77 (NAK1)发生适度的改变，经过前列腺素E2，,白细胞间素和肿瘤坏死因子[抗肿瘤药]的刺激后。Reporter和电泳迁移率变动分析表明这些三氟胺苯酯[食欲抑制药]也能提高信使核糖核酸在NURR1启动因子中的活性，特别的是核因子kappa-B (NFKB)和CREB结合体。McEvoy及其科研小组推断NURR1诱导发生下游区多发性炎症介质，因此可能是一种在炎症中对抗细胞因子治疗有影响的靶子基因[4]。

Wallen-Mackenzie 及其科研小组发现在胚胎老鼠中枢神经系统内的内源性维甲酸X受体配位子可以通过活体内维甲酸X受体和Nurr1形成有活性的异二聚体。维甲酸X受体配位子可以通过Nurr1-RXR异二聚体的程序介导来增加多巴胺细胞和其他神经细胞的数量[5]。

7.NURR1晶体结构的研究

Wang 及其科研小组作了一个关于在解析度为2.2埃时，NURR1的配体结合域的晶体结构的决议的报告。指出NURR1配体结合域采用了一种规范的蛋白质折叠起来，类似收缩筋的限度，能在细胞核受体中转录活性的配体结合域,但是这用结构有2个与众不同的特征。第一 ，这个NURR1配体结合域没有包含腔（洞），因而形成了几个被配位体正常占有的庞大疏水性残基侧链（聚合物中的支链）的密封包裹。第二，NURR1缺乏一个正统派的共活化物结合位点。尽管有这些不同点，报告者还是发现NURR1配体结合域可以在哺乳动物的细胞中被校对（控制），并且他们展示出新使核糖核酸的形成与URR1配体结合域采用一个更稳定的构象有关。Wang 及其科研小组作出结论说：他们的发现最显著的部分是发现唯一的细胞核受体的结构系列和为独立的配位子细胞核受体的功能作出定义[6]。 8. NR4A2通过改造蛋白激酶来对关节炎起作用

周围促肾上腺皮质素释放激素在炎症应答是一种重要的调节剂。我们学习的目的就是要详细说明在周围促肾上腺皮质素释放激素受体中介性应答的病态的信号途径。Ralph JA在报道中指出，PECAM-1表达的滑液薄膜上皮细胞是促肾上腺皮质素释放激素受体亚型甲种在慢性发炎的滑液组织的主要起源。在对从一个患有早期关节炎病人的滑液组织分析得到CRH-R1alpha的表达是很值得关注的。在活体中局部出现PECAM-1和E-内皮细胞选择素的表达。新近的滑液组织离体的移出物释放出一种有调停作用的物质，这种物质能够作为促进CRH-R1alpha mRNA在发炎病人的滑膜中现有水平。Ralph JA及其科研小组测试了条件培养

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