唐红：乙肝抗病毒治疗中的耐药问题

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唐红：乙肝抗病毒治疗中的耐药问题

作者：暂无

来源：《肝博士》 2018年第6期



记者：唐教授，您好！目前的核苷类口服乙肝抗病毒药物已有5种，总的来说还存在一些耐药的情况，您是怎么看待抗病毒药物治疗出现耐药问题的？

唐红：抗病毒治疗是慢性乙肝治疗的主要策略，目前可供我们选择的抗病毒药物有2类：一类是干扰素，一类是核苷（酸）类似物。抗病毒治疗是一个长期的过程，因为直到现在还没有哪一种药物能够在很短的时间内清除病毒，多数是在抑制病毒的复制。

而随着核苷类口服抗病毒药物的长期应用，不可避免的就会出现一些耐药相关的问题，这是影响疗效的一个很重要因素。5种核苷类药物的耐药发生率是不一样的，比如较早用的拉米夫定、阿德福韦，以及替比夫定都是耐药等级比较低的药物，长期服用此类药物发生耐药的频率就比较高，现在的指南也不把它们作为一线药物的推荐。

就目前来讲，慢乙肝长期抗病毒治疗中耐药是可能发生的，但是现在耐药的发生没有以前那么多了，这是因为有强效低耐药的药物（如恩替卡韦、替诺福韦酯）对初治的患者能够将耐药发生的风险降至很低。并且有了替诺福韦，一些经拉米夫定、替比夫定治疗耐药，甚至是恩替卡韦耐药，也可以处理了。所以说，虽然乙肝抗病毒治疗耐药是一个问题，但却不像以前那样是个大问题，只要我们把管理做好，耐药的发生率会非常低，对患者的影响也会更小。

记者：患者出现耐药后有哪些危害，身体相关生化学指标会出现哪些变化？

唐红：如果慢乙肝抗病毒治疗过程中出现了耐药，那所用的药物对病毒就没有抑制作用了。最先的表现是病毒学反跳，即病毒学的突破，也就是原来在治疗过程中检测不到病毒DNA，在用药过程中却能检测到了：甚至到后来如果没有及时处理，可能发生生化学的突破，出现肝功能异常。这时如果再不处理，有的可能会发展成重症肝炎，所以说病毒性的耐药、临床的耐药都是可能发生的。特别是临床耐药出现后，转氨酶又升高，肝功出现异常，相当于治疗前功尽弃了。

记者：怎么做才能减少耐药的发生？

唐红：耐药的管理，是慢乙肝长期治疗中非常重要和关键的问题，应该分三个层面来管理。

首先，在开始抗病毒治疗前要对患者进行适应症评估，一定要有治疗适应症才能开始抗病毒治疗。如果患者肝功能一直正常，组织学也没有明显的炎症，那患者就处于所谓的“免疫耐受期”；这种情况下，即使患者病毒载量很高，进行抗病毒治疗的效果也是不好的。对处于“免疫耐受期”的患者，目前指南的建议是暂时不进行抗病毒治疗，但需要定期进行检查，如果达到抗病毒的指征就需要开始抗病毒治疗。所以治疗前掌握好适应症是非常重要的。

其次，在治疗过程中要进行监测和随访。在启动治疗前，首先要给患者讲清楚抗病毒治疗是一个长期的过程，需要定期的随访和监测。如果患者的依从性不好，对疗效会有影响，疗效不好反而引起耐药。监测的内容包括HBV DNA、肝功能指标，如果是肝硬化的患者，还应该监测一些肿瘤发生的指标，包括甲胎蛋白、B超等。监测的目的是看患者有没有出现应答不佳，或是出现病毒学突破耐药的情况。

如果患者用的是耐药率比较高的药物，比如拉米夫定、阿德福韦、替比夫定，就一定要在24周进行观察，应答不佳者要实施加药或者换药的优化治疗策略。如果在监测过程中发现病毒


学突破情况，病毒量比较高的患者，还需监测是哪个位点发生了变异导致耐药。如果能监测到突变发生的位点，就能够更好的指导用药以进行挽救治疗。

依据新版乙肝防治指南：如果用的是拉米夫定、替比夫定这一类药物，出现耐药时一般主张换替诺福韦或加阿德福韦，目前更多的主张换替诺福韦进行治疗；如果是阿德福韦出现耐药，可考虑加恩替卡韦进行治疗，也可以换替诺福韦；如果是多耐药，主张恩替卡韦加上替诺福韦进行治疗。所以耐药发生时都是会根据患者病毒的载量、肝功的情况以及耐药的位点来进行优化治疗的。

目前，使用强效低耐药抗乙肝病毒药物的患者范围越来越广泛，耐药危害程度较以前是有所好转。但是，我们还是需要在临床治疗过程中关注抗病毒治疗耐药相关的问题。初始选药和定期监测和随访都是非常重要的，既能够有效预防耐药发生，即便耐药发生后也能及时正确处理。

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