药物毒理学研究的现状及与创新药物研究的关系

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药物毒理学研究的现状及与创新药物研究的关系

摘要：我国的药物毒理学研究开展较晚，可追溯到二十世纪八十年代。整体而言，我国的药物毒理学研究与国际上的药物毒理学研究实践以及我国新药研发的发展水平相一致。文章重点就药物毒理学研究的现状及与创新药物研究的关系进行研究分析，以供参考和借鉴。

关键词：药物毒理学；研究现状；创新药物；关系



引言

药物毒理学是一门研究药物对机体有害作用及其规律的学科，包括药物在防病治病过程中对机体全身或局部产生的病理学改变和这些有害改变的发展转归、毒理机制等，也包括新药上市前的安全性评价，它能让学生充分明确药物的双刃剑本质，掌握新药研究中临床前安全性评价的基本方法，因此成为药学专业的重要必修课程。 1药物毒理学概述

药物毒理学是根据药物的理化特性，运用毒理学的原理和方法，对药物进行全面系统的安全性评价并阐明其毒性作用机制，以便降低药物对人类健康危害程度的一门科学，其主要目的在于指导临床合理用药，降低药物不良反应及减少因药物毒性导致的新药开发失败。在现代医学中许多药物的研究与研发都是基于药物毒理学展开的，最普通的例子就是对于蛇毒的应用以及对于吗啡的应用。 2药物毒理学研究的现状

2.1发挥学科优势，为我国新药研发质量与安全保驾护航

中国药理学会（药物）毒理专业委员会成立之后，就开始在国内宣传药物审评办法的实施；1989年首次在国内提出“GLP”的概念以及制定和实施我国GLP；1990年开始参与1985年所制定药物安全性评价指导原则的修订和参与国家药物毒性试验技术指导原则的制定，特别值得一提的是，负责我国最早的GLP的起草和实施工作。近年来，我国药物毒理学研究取得丰硕的研究成果，特别在药物毒理学学科建设与人才培养、GLP规范的制定与实施和创新药物临床前安全性评价、政府决策咨询、新药审评和风险评估、传播药物毒理学科学知识，保障人们用药安全服务等方面发挥了不可替代的作用。

2.2改变观念，建立和应用全程式药物毒理学评价新模式

从传统的临床前评价、临床评价的两阶段模式，向早期发现毒理学、临床前评价、临床评价和上市后监督再评价的四阶段全程评价模式转变，形成了全程式新药安全性研究评价的新模式。我国的早期发现毒理学建立了一整套药物早期毒性优化筛选系统，引进了计算机毒性预测系统Topkat；全程式药物毒理学评价新模式；在实验技术上开展了以转基因与人源化的动物、干细胞体外培养、高内涵与高通量筛选、毒理“组学”等为代表的新兴生物医学技术研究。近年来，为服务于创新药物研发的需要，我国已建立了一整套药物早期毒性优化筛选系统，包括检测基本细胞毒性的MTT比色法，检测遗传毒性的Ames波动试验、Mini-Ames试验、SOS显色试验、基于腔室载玻片的体外微核试验及染色体畸变试验、Vitotox试验和Green Screen HC试验等；检查生殖毒性的体外检测睾丸毒性的大鼠种质细胞原代培养、支持细胞原代培养、原代种质细胞与支持细胞共培养试验等；检测发育毒性的大鼠着床后全胚胎培养试验、小鼠胚胎干细胞试验、中脑细胞微团培养试验和基于PC12细胞的体外发育神经毒性试验等；体外检测致癌性的人永生化支持细胞株培养等模型；以及基于GFP报告基因系统的CYP450诱导活性的检测模型。在药物致癌性评价中，将转基因动物模型与野生型动物模型相结合作为替代致癌性试验方法，已得到广泛的应用。体外检测致癌性的人永生化支持细胞株培养等模型，以及基于GFP报告基因系统的CYP450诱导活性的检测模型的有效性和可靠性已在相关药物的研发实践中得到了证实。全程式药物毒理评价模式为我国创新药研发提供了有力的安全性保障，并成功地为解决国内近几年在临床和上市后发生的肝素钠、马兜铃酸等药物不良反应事件提供有力技术支撑。

2.3与时俱进，运用转化毒理学研究药物毒性生物标志物

随着制药企业、学术界和药政监管部门对药物毒理学重大课题进行合作，我国先后已开


展肾损伤生物标志物尿聚集素、总蛋白、β2微球蛋白、半胱氨酸蛋白酶抑制剂C、肾损伤分子-1、尿三叶草因子3和白蛋白的研究并用于药物肾毒性的评价，同时还开展了药物对肝、心等主要器官损伤的生物标志物研究，尝试利用不同的组学技术研究药物毒性作用机制，如施畅等采用NMR分析技术研究抗乙肝病毒药物Bay41-4109的肝毒性，发现尿中乳酸、肌酐、丙酮酸和糖原可作为Bay41-4109肝毒性的潜在生物标志物。我国制药企业目前均投入较大的精力和物力于早期探索性药物安全性的研究工作，将新药开发的决策期提前至药物发现阶段，以减少药物开发阶段因安全性因素带来的损耗，包括新药发现阶段的探索性安全性药理实验、hERG相关的药物毒性筛选、早期遗传毒性筛选、早期ADME、离靶活性筛选和高内涵筛选等。转化毒理学的核心内容是通过寻找新颖、可转化的和非侵入性生物标志物，将临床前毒性研究发现转化为人体风险的度量指标。通过对临床和临床前样本的分析，发现安全性生物标志物，可尽早淘汰毒性大的候选药物，缩短新药开发时间和降低成本。此外，通过转化毒理学研究可找到并确证新的、具有更好相关性的、发现药物毒性的检测方法。 3创新药物的研发模式

3.1新分子结构或药物作用新靶点的研发

从一个新型分子结构的化合物到最终上市的新药，需要经历长时间的研究和大量的资源投入，且成功率不高，其中任何一个研究环节出现不理想结果都有可能使整个研发过程停止，造成巨大损失。一般来说，筛选出来的50个化合物中只有一个能进入临床研究，而4个进入Ⅱ期；临床试验的新药中最终可能只有1个能得到批准进入市场。即使一个新药上市，也需要经过临床使用与市场的考验，所以对于医药企业来说，进行新分子结构或药物作用新靶点的研发具有巨大风险。然而一旦成功，为企业带来的利益也是非常巨大的。全球第一个“重磅炸弹”药物――立普妥（阿托伐他汀钙片）是辉瑞制药研发的一种针对心脑血管疾病和心脏病的降胆固醇药物，其前期研发投资达8亿美元，上市15年来，为辉瑞带来的销售额已远超千亿美元。

3.2延伸性新药的研发

延伸性新药研发是对已知药物的进一步研究，通过研究药物的生物转化及代谢产物发现新一代的先导化合物，然后对新药进行结构修饰，获得安全稳定疗效更好的下一代新药，延伸性新药研发也可以是对手性药物的研究。近年来，手性药物的研究已成为国际新药研究的方向之一。

3.3制剂新产品的研发

由于新化合物的发现和筛选成功率越来越低，研究药物的新剂型已成为新药研发的主要模式。国内外医药企业越来越重视对新剂型的研究，关注制剂在体内的动态过程，研究的新剂型越来越向微型化和定向、定量、定时或恒速释药发展，以期达到药物作用效果最优化。 3.4模仿性创新药物的研发

模仿性创新药物是在别人专利药物的基础上，对化学结构加以修饰和改造，研究出新的药物。模仿但不是一味的仿制，是在不侵犯他人专利权的情况下对药物进行改造研究。对新出现的突破性新药进行分子结构的改造或者修饰，找到作用机制相似或者在治疗上更具有特点的药物，创制出专属性更强、安全性更高、疗效更好的新药，这种研发模式投资较少，且研究周期短，成功率较高，新药上市后的市场收益也具有一定的保证，甚至更好。 结束语

综上所述，全程式新药安全性研究评价新模式的首要特征是重视“发现毒理学”在新药开发中的作用。作为创新药物研发体系的重要组成部分，国内药物毒理学在学科建设、服务创新药物研发和GLP建设中均取得了很大的发展。 参考文献：

[1]廖明阳.我国药物毒理学研究现状与展望[J].中国药理学与毒理学杂志，2015，29（05）：727-728.

[2]廖明阳，吴纯启.药物毒理学研究的发展现状与趋势[J].毒理学杂志，2007（05）：356-358.

[3]李盈蕾，孙吉佑，杨树平.药物毒理学考试改革探索与思考[J].文教资料，2007（02）：154-155.

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