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金霉素的生产
摘要：本文主要是阐述金霉素的生产过程以及其结构和性质和一些金霉素在生产过程中的工艺控制要点。 关键词金霉素氯四环素金色链霉菌发酵发酵液预处理精制 本品抗菌谱与四环素相似对革兰氏阳性球菌特别是葡萄球菌、肺炎球菌有效。因为副作用大目前只外用用于治疗结膜炎、沙眼。又称氯四环素。 【英文/拉丁名称】Chlortetracycline氯四环素Aureomycin
【化学名】6一甲基-4-(--甲氨基)-36101212a-五羟基一111一二氧代一7一氯一144a55a6ii12a-八氢一2并四苯甲酰胺酸酸盐。
【分子量】478.89
【分子式】C22H23ClN2O8
【性状】本品为金黄色或黄色结晶无臭味苦遇光色渐变暗。
【药理作用】 ★ 本品属四环素类药物主要抑制敏感微生物的蛋白质合成。其抗菌谱广对革兰阳性菌、 阴性菌、螺旋体、立克次氏体、支原体、衣原体、部分原虫等均可抑制。 ★ 金霉素主要与微生物的30S小亚基A位结合进而干扰氨基酰tRNA 与30S小亚基结合使氨基酰tRNA不能进入mRNA上的受位抑制了蛋白质合成时肽链的延长金霉素还可以阻止已合成的蛋白质肽链释放。 ★ 金霉素对70S 核蛋白体的作用更为敏感因此金霉素能够选择性抑制敏感微生物具有良好的安全性能。
【药代动力学】本品为局部用药全身很少吸收。
【禁忌证】有金霉素药物过敏史者有四环素类药物过敏史者禁用本品。
【不良反应】轻微刺激感。偶见过敏反应出现结膜充血、眼痒、水肿等症状。 应用时耐药菌株可过度生长。
【注意事项】①对本品过敏者禁用过敏体质者慎用②本品不宜长期连续使用使用5日症状未缓解应停药③若出现充血、眼痒、水肿等症状应停药。
【贮藏】密闭在干燥阴凉处保存。
1. 生产菌种
金色链霉菌9647
斜面及平板分离培养基（%）：麸皮3.0。琼脂2.0磷酸氢二铵0.05磷酸氢二钾0.02硫酸镁0.03消前ph6.3~6.5。 种子培养基%玉米淀粉4.0花生饼粉2.0蛋白胨0.5酵母粉0.6硫酸镁0.03硫酸铵0.03氯
化钠0.4碳酸钙0.4磷酸二氢钾0.03淀粉酶0.5油0.1消前ph6.3~6.5 发酵培养基%玉米淀粉6.5玉米粉2.0花生饼粉3.5蛋白胨0.5酵母粉0.5硫酸镁0.03硫酸铵0.03氯化钠0.3碳酸钙0.6磷酸二氢钾0.01淀粉酶0.5油0.1消前ph6.3~6.5 斜面及平板培养条件培养温度33，相对湿度45%~65%培养4~5d
2. 种子制备
种子培养条件：培养温度31，相对湿度45%~65%，摇瓶装量30ml/250m 三角瓶，摇床转速280r/min，培养28h 。
发酵培养条件：培养温度31，相对湿度45%~65%，摇瓶装量30ml/250ml三角瓶，摇床转速280r/min，接种量25%，培养5d 。
3.发酵
30L小试发酵罐培养条件：培养温度29~31，通气1:1（vvm），罐压0.03Mpa搅拌转速400 r/min，接种量25%，培养5d
100立方米发酵罐培养条件：培养温度29~31通气1:0.8（vvm）罐压0.03Mpa搅拌转速125r/min接种量25%培养5d
补料控制：在发酵培养12h左右，当总糖低于5.5%时开始补料，发酵培养12h~48h，控制总糖浓度5.5%~3.5%，发酵培养49h~100h，控制总糖浓度3.5%~2.0%，发酵培养49h~100h，放罐控制总糖浓度2.0%~1.5%。当ph在5.8时自动补入氨水，控制ph在5.8左右。
流加补料：依据发酵液中还原糖的含量和补料糖的浓度设定每小时的补料量以匀速自动补入控制还原糖浓度1.0%以上。
分批补料：依据发酵液中还原糖的含量和补料糖的浓度采取每隔6h补料一次控制还原糖浓度1.0%以上。
总糖和还原糖的测定：菲林试剂发 氨基氮的测定：甲醛法
菌丝浓度的测定：去发酵液10ml于离心沉淀管中，在2500r/mi测沉淀物在发酵液中的比例即得菌丝浓度
发酵效价的测定：分光光度法 ph的测定：用ph电极测定
生产工艺流程
孢子培养 孢子培养 种子培养
沙土孢子 ——————> 母瓶斜面孢子 ——————> 生产斜面孢子 —————> 36摄氏度，5d–7d 36摄氏度，5d–7d 30–32摄氏度， 1:15V/（V*min） 24–28摄氏度 发酵
种子培养液 —————> 发酵液 1:0.5V/（V*min）
155—180h
4.提取与精制
可采用沉淀法溶剂萃取法或离子交换法提取。
发酵液预处理
酸化过滤 成复盐
发酵液 ———————————> 酸性滤液 ———————————> 加2﹪草酸，再用Hcl调 加CaCl2 0.07﹪，MgCl20.16﹪—0.3﹪，
PH1.2，硫酸、 黄血盐各加 用氨水调PH7.5—7.8/CaCO3 0.1﹪—0.2﹪
一次转盐酸盐
金霉素钙镁复盐 ——————————— > 粗品 20﹪乙醇，11﹪Hcl，
47—49摄氏度，保湿1h
精制
溶解 二次转盐酸盐
粗品 ——————————> ——————————> 金霉素盐酸盐结晶
加8氯化镁的乙醇 加18﹪—24﹪Hcl 氨水调PH6.7 40—45摄氏度保湿1h 效价10万u∕ml
分离洗涤 气流干燥
——————————> 湿晶体 ————————— > 金霉素盐酸盐成品 用1：2热水（40摄氏度） 进风湿度100摄氏度一下 洗涤再用1:2乙醇洗涤 出风湿度40摄氏度以下
60目过筛
参考文献
陈电容朱照静主编.生物制药工艺学.人民卫生出版社,2009.02. 顾觉奋主编.抗生素.上海科学技术出版社,2001年09月第1版. 宋金春等主编.抗微生物药物学科学出版社,2010.10. 唐仕波唐细兰编著.眼科药物治疗学.人民卫生出版社,2010.04. 俞俊棠唐孝宣。生物工艺学（上下册）。上海华东工学院出版社1991,82（下）53（上）
本文来源：https://www.wddqxz.cn/a9ab6187cc22bcd126ff0c4c.html
2022-09-03
