PKA,PKC在生命过程中的作用

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PKA，PKC在生命过程中的10个作用

0812110 薛绮雯

1.活化PKA从而使其底物蛋白发生磷酸化从而实现几乎所有的cAMP的作用

蛋白激酶 A (protein kinase A，PKA) 又称依赖于cAMP的蛋白激酶A (cyclic-AMP dependent protein kinase A)，是一种丝/苏氨酸蛋白激酶。一般认为, 真核细胞内几乎所有的cAMP的作用都是通过活化PKA,从而使其底物蛋白发生磷酸化而实现的。[1]

PKA全酶分子是由四个亚基组成的四聚体, 其中两个是调节亚基(regulatory subunit, 简称R 亚基)，另两个是催化亚基(catalytic subunit, 简称 C 亚基)。全酶没有活性。活化的PKA可作用于各种多种与糖脂代谢相关的酶类，一些离子通道和某些转录因子，使它们发生磷酸化并改变其状态。

胞吐和胞吞被认为是需要钙离子、蛋白激酶和GTP酶dynamin等参与的。有实验揭示在DRG神经元上存在一种不依赖于钙离子和dynamin的快速胞吞，胞外钙离子可以阻断细胞内钙离子依赖的胞吐:而且神经电活性和蛋白激酶A都调控这两种囊泡转运形式，且都不需要钙离子内流。[2]

2.PKA与长期记忆的建立有关

CREB是一种转录调节因子，它调控细胞核内基因的表达及其后的蛋白质生物合成。细胞内信号转导必然参与记忆和学习的发生与发展过程。

CREB在将细胞外刺激所诱发的细胞内信号传入细胞核的过程中起着重要的作用。细胞外的信号(配体)与细胞表面的信号接受装置——受体相互作用，激活了AMP环化酶，使细胞内cAMP的量大为增加。cAMP与蛋白激酶A(PKA)的调节亚基结合，PKA的催化亚基则将向细胞核移行的CREB蛋白磷酸化。这时，CREB的第133位丝氨酸残基被磷酸化，CREB也因而活化，并促使它的靶基因表达。与学习反射相关的感觉神经元和运动神经元需要与突触建立联系，实验表明5-羟色胺反复刺激所引起的cAMP和CREB信号转导确与长期记忆的建立有关。[3]

3.PKA C-亚基，各种亚基、R亚基缺失会导致的疾病

C亚基与核因子-kB(NP-kB）发生不依赖于CAMP的结合，并作为核受体及NP-kB的转录抑制因素调节其功能。

缺失rIα基因会导致小鼠早期胚胎致死性及严重发育缺陷。缺失rIβ基因会导致小鼠海马体长期抑制与除极的缺陷，以及炎症与伤害疼痛感觉的降低。

缺失rIIβ基因会导致代谢速率加快，出现体型瘦弱，神经基因表达学习与运动行为等缺陷。[4]

4. PKC在调节细胞增殖中起着重要作用

1979年西冢发现PIP2分解产物之一的DAG可以激活依赖钙离子和/或磷脂质的蛋白质磷酸化酶(C激酶，PKC)。C激酶在微量的钙离子介导下，与细胞膜的磷脂酰丝氨酸(PS)结合，形成钙离子－PS－酶三元复合物。DAG结合在这个复合物上就明显地增加了PKC的活性。所以，DAG，cAMP和钙离子三者连续地作为的第二信使而起作用。最近，提出一个在细胞应答时必需维持一定量DG的机制。并提出磷脂酶D作用于磷脂酰胆碱(PC)，生成磷脂酸(PA)的反应通路。作为第二信使的DAG的主要功能是激活PKC，此外，它还被脂酶分

解为花生四烯酸(前列腺素，凝血烷等的前体)而游离出来，还可以引起PI专一的磷脂酶C，磷脂酶A2活化，和降低细胞膜流动性等。

PKC至少有7种，而且被PKC磷酸化的底物有细胞膜受体，细胞骨架蛋白，酶，核蛋白质等等。进一步，还发现了强力的致癌剂，如TPA等的受体。说明PKC在调节细胞增殖中起着重要作用。

综上所述， cAMP，钙离子和AG等细胞内的第二信使可以激活各种各样，专一的蛋白质磷酸化酶。它们有的将功能的蛋白质的丝氨酸和和苏氨酸残基磷酸化，有的将底物磷酸化。它们在信号转导通路中起的作用都值得研究。[5]

5. PKC起着正反馈调节作用

通过细胞内信号转导网络最终激活S期的通路是很多的，这也是促使细胞增殖的必要过程，看来，只靠一条或者少数通路是不够的，需要多方面过程的相互配合才行。其中，DAG在信号转导调节细胞增殖中的作用引人注目。DAG是一个与膜结合的第二信使，它激活PKC。PKC则在生长因子刺激转位到细胞核内，并将许多核内的靶分子，如核层连蛋白等磷酸化。近来发现，PKC不仅可以被DAG激活，而它本身也有调节细胞核内DAG含量的功能。即它可以抑制DAG激酶δ(DGK-δ)。而DGK-δ的作用是减少细胞核内DAG的含量，其作用机制是将DAG磷酸化，磷酸化的DAG就被逐出细胞核。所以，PKC起着正反馈调节作用。[6]

6. PKC与肿瘤发生有密切关系

PKC属于丝氨酸和苏氨酸激酶家族。至今已经发现12种以上的同型体。大多数的PKC被激活后就由细胞浆移位到细胞膜，并可能结合于膜受体。转座的结果是使PKC被蛋白酶水解和其激酶活性下调。

为什么PKD被视为发展抗癌药物的靶呢？原因在于PKC是刺激肿瘤形成的佛波酯的第一个受体。还因为许多肿瘤细胞中PKC的含量增加。这些都说明PKC与肿瘤发生有密切关系。

近年来的研究表明肿瘤MDR的形成也与PKC活化有关，其证据主要有：(1)在耐药细胞中的PKC活性远远高于敏感细胞；(2)肿瘤细胞暴露与PKC激动剂TPA，可激活Pgp的磷酸化，导致细胞对药物的耐受；(3)许多MDR逆转剂如吩噻嗪、三氟拉嗪、三苯氧胺等，能够降低PKC活性，恢复对化疗药物的敏感性。[7]

7. PKC的激活导致有丝分裂

磷脂酶Cγ的异构体——PLCγ是一种蛋白质。它的783位酪氨酸被磷酸化后，就能够将PI(4,5)P2裂解为肌醇三磷酸(IP3)和二脂酰甘油(DAG)。所以，它的作用与PI3-K正好相反。但是，IP3和DAG也是非常重要的第二信使。它们分别介导钙离子从其细胞库中释放和激活蛋白激酶C（PKC）。前者看来不是有丝分裂响应所必须的，因此PKC的激活才导致有丝分裂。比如，有很强的致肿瘤作用的佛波酯就能激活PKC。此外，被DAG激活的PKC异构体的过量产生就会导致细胞生长失去调控和细胞转化。[8]

8.PKC导致左心肌肥厚

以下通路会促进心肌细胞增殖：PLC-PKC通路：血管紧张素II和其受体结合后，通过G戴白活化磷脂酶C(PLC)，催化胰上的磷脂酰肌醇（PI)水解，产生两个第二信使，即二酰甘油（DAG)和三磷酸肌醇（IP3）。DAG激活PKC，PKC催化一系列反应，促进c-fos基因的表达。IP3则可使胞内Ca2+库释放Ca2+到胞质，从而使细胞基质中Ca2+浓度上升。