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第一章 绪论
一、名词解释 1. 制药工艺学 2. 化学制药工艺学 3. 制剂工艺学 4．新药研发 5. 清洁技术 二、填空
1. 制药工业是一个 高技术产业，研究开发 和不断改进 是当今世界各国制药企业在竞争中求得生存与发展的基本条件 2. 制药工业是一个以__________________为基础的朝阳产业。
3. 世界制药工业的发展动向为： 、 、 、 4．制药工艺是___________________桥梁与瓶颈，对工艺的研究是加速产业化的一个重要方面。
5．清洁技术的目标是____________本来要排放的污染物，实现____________的循环利用策略。
三、简答题
1. 制药工业的特殊性主要表现在哪几方面？ 2. 制药工业的特点有哪几方面？ 3．新药研发的内容是什么？ 4．我国制药工业的发展方向有哪些？
5． 针对当前我国化学药品生产所面临的问题，如何提高我国医药企业的研发能力？
第二章 药物工艺路线设计和选择
一、名词解释 1. 全合成制药 2. 半合成制药 3. 手性制药 4. 药物的工艺路线
5. 倒推法或逆向合成分析或追溯求源法
6. 类型反应法 7．Sandmeyer反应 8．Mannich反应：
9． “一勺烩”或“一锅煮” 10. 分子对称法： 二、填空
1. 是药物生产技术的基础和依据。工艺路线的 和 是衡量生产技术高低的尺度。
2. 在设计药物的合成路线时，首先应从 入手，然后根据其 特点，采取相应的设计方法。
3. 在制定化学制药工艺实验研究方案时，还必须对反应类型作必要的考察，阐明所组成的化学反应类型到底是 还是 反应。
4．从收率的角度看，应该把收率低的单元反应放在 ，收率高的反应步骤放在 。
5． 在考虑合理安排工序次序时，应该把价格较贵的原料放在 使用。 6． 工业生产上愿意采用 反应，可稳定生产，减轻操作个人劳动强度。 7．药物分子中具有______________等碳—杂键的部位，乃是该分子的拆键部位，亦即其合成时的连接部位。
8．抗炎药布洛芬的结构式是________________，其合成路线很多，但其共同的起始原料为______________。
9．应用类型反应法进行药物或中间体的工艺设计时，如果功能基的形成与转化的单元反应排列方法出现两种或两种以上不同安排时，不仅需要从理论上___________________，而且还要从实践上____________________________等进行实验研究，经过实验设计及选优方法遴选，反复比较来选定。
10. 在应用模拟类推法设计药物工艺路线时，还必须和_____________对比，并注意对比_____________和 _____________的差异。
11. 对于___________________衍生物的合成设计，常可通过查阅有关文献专著、综述或化学文献，找到若干可供_____________的方法。
12. 选择工艺路线，首先应考虑每一合成路线所用的各种原辅材料的来源、规格和供应情况，其基本要求是____________________。
13. 由对硝基苯酚为原料制备扑热息痛时可应用______________工艺。
14． 采用“一勺烩”工艺，必须首先弄清各步反应的历程和工艺条件，只有在搞清楚______________________________________________________________________________________________________________，才能实现这种改革目标。
15. 普萘洛尔的合成中采用_______________________技术，可以提高收率和产品纯度。
三、单项选择题（下列各题有A、B、C、D 四个备选答案，请选择一个最佳答案） 1． 工业上最适合的反应类型是 （ ） A. 尖顶型 B. 平顶型 C. 汇聚型 D. 直线型
2． 最理想的工艺路线是 （ ） A. 直线型 B. 交叉型 C. 汇聚型 D. 对称型
3． 从收率的角度看，应该把收率低的单元反应放在 （ ） A. 前头 B. 中间 C. 后边 D. 都可
4． 从收率的角度看，应该把收率高的反应步骤放在 （ ） A. 前头 B. 中间 C. 后边 D. 都可
5． 在考虑合理安排工序次序时，通常把价格较贵的原料放在何处使用。 （ ） A. 前头 B. 中间 C. 后边 D. 最后
6．在工业生产上可稳定生产，减轻操作劳动强度的反应类型是 （ ） A. 平顶型 B. 尖顶型 C. 直线型 D. 汇聚型
7． 在镇静药奈福泮的羰基的还原过程中，可代替氢化铝锂的是 （ ） A. 硼氢化钠 B. 醇钠 C. 锌粉 D. 钯碳
8． 工艺的后处理过程一般属于的过程是 （ ） A. 化学 B. 物理 C. 物理化学 D. 生物
9． 应限制使用的溶剂是 （ ） A. 第一类溶剂 B. 第二类溶剂 C. 第三类溶剂 D. 第四类溶剂 10． 属于第三类溶剂的是 （ ） A. 苯 B. 甲苯 C. 乙酸乙酯 D. 三氟醋酸
11. 可以使用逆合成分析法设计药物工艺路线的药物是 （ ） A． 益康唑 B. 克霉唑 C. 肌安松 D. 鹰瓜豆碱
12. 可以使用类型反应法设计药物工艺路线的药物是 （ ） A． 黄连素 B. 克霉唑 C. 鹰瓜豆碱 D. 己烷雌酚 13. 可以使用分子对称法设计药物工艺路线的药物是 （ ） A．鹰瓜豆碱 B. 克霉唑 C. 氨甲环酸 D. 布洛芬
14. 可以使用模拟类比法设计药物工艺路线的药物是 （ ） A． 姜黄素 B. 吗啡 C. 黄连素 D. 川芎嗪 15. 可以使用文献归纳法设计药物工艺路线的药物是 （ ） A．己烷雌酚 B. 他巴唑 C. 克霉唑 D. 布洛芬
增加： 属于第一类溶剂的是 【 】 A. 四氯化碳 B. 二氯甲烷 C. 丙酮 D. 乙醇
增加: 属于第四类溶剂的是 【 】 A. 石油醚 B. 甲醇 C. 丙酮 D. 乙醇 四、简答题
1. 药物工艺路线的设计要求有哪些？ 2. 药物的结构剖析原则有哪些？
3．药物生产工艺路线的设计和选择的一般程序是什么？ 4. 药物工艺路线设计的意义是什么？ 5. 药物工艺路线设计的主要方法有哪些？ 6．工艺路线的评价与选择方法包括哪几方面？ 7．工艺路线的改造途径有哪些？
8．制药工业过程按照毒性大小溶剂分为几类？选用原则是什么？ 增加：选择药物合成工艺路线的一般原则是什么？
五、合成题
1. 试用逆向合成分析法设计一条益康唑（Econazole）的合成路线?
Cl
O
N
NCl
ClEconazole
2. 试根据逆合成分析和类型反应等方法设计一条抗菌药物克霉唑（Clotrimazole）的合成路线?
N
N
Cl
克霉唑（Clotrimazole）
3．试用分子对称合成法，以哌啶、甲醛、丙酮为原料设计鹰爪豆碱的合成路线。
H
N
N
H
鹰爪豆碱（Sparteine）
4． 以对硝基苯甲酸合成局麻药盐酸普鲁卡因的合成路线
NH2
HCl
COOCH2CH2N
C2H5C2H5
盐酸普鲁卡因
5．设计出以异丁基苯为原料，布洛芬的合成工艺路线。
H3C
CH3
CH3COOH
布洛芬
第三章 工艺路线的研究与优化
一、名词解释 1. 基元反应 2. 非基元反应 3. 简单反应 4. 复杂反应 5. 质量作用定律 6. 可逆反应
7. 平行反应（竞争性反应） 8. 质子性溶剂 9. 非质子性溶剂 10. 正交设计
二、填空
1. 反应溶剂直接影响化学反应的 、 、 、 等。
2. 水、乙醇、乙酸、乙二胺等属于 溶剂，乙醚、二氯甲烷、丙酮、吡啶等属于 溶剂，甲苯、正己烷、环己烷等属于 溶剂。 3. 反应后处理多为 过程，主要包括 、 、 、
、 以及 等单元操作，后处理的方法随 不同而异。
4．试验中一般在 或 停止反应，进行后处理。
5．工业生产中常用 、 、 来检查化学反应，实验室中常用 跟踪反应。
6．温度对反应速度的影响较复杂，一般分为 种类型，第Ⅰ种类型最常见，符合 ，第Ⅱ种类型为 ，第Ⅲ种类型为 ，第Ⅳ种类型属于 。 7． 在进行重结晶溶剂的选择时，首先可以_______________________，其次可以进行________________试验，其经验通则是___________________。 8. 可逆反应中，对于正向反应和逆向反应，_____________都适用
9. 对于可逆反应可以___________________来破坏平衡，以利于反应向正反应方向进行，即通过加大某一反应物的投料量或移出生成物来控制反应速度，通常加大___________、____________的投料量。
10．平行反应（又称竞争性反应）中，我们一般将在生产上需要的反应称为___________，其余称为__________________。
11. 对于平行反应，不能用改变______________或________________来改变生成物的比例，但可以用_________、____________、_____________等来调节生成物的比例。
12．确定适宜的加料次序，必须从___________________、_______________________、___________________、____________________等方面综合考虑。
13. 当药物存在多晶型时，用不同的______________进行重结晶，得到产品的晶型不同。 14. 最适宜温度的确定应从__________________入手，综合分析正、副反应的规律、反应速度与温度的关系，以及经济核算等进行通盘考虑。
15. 反应温度的选择首先参考相关文献或类似反应进行设计和试验，常用____________加以选择。
16. 在阿司匹林的工业生产中通常控制的反应温度为80℃，不得超过______℃，这样既考虑
到乙酰化反应，又考虑到避免副反应。
17. 压力对于___________影响不大，而对气相或气、液相反应的平衡影响比较显著。 18. 制药工业中常用的搅拌器形式有____________、_____________、___________________、___________________。
19. 反应较适宜的温度与活化能的基本关系式是 。
20 单因素平行试验优选法包括 、 、 。 21．平分法安排试验的原则是____________________________________________。 22. 黄金分割法是在__________________________和它的对称点__________________ 两处安排试验。
23．正交设计是在全面试验点中挑选出最有代表性的点做试验，挑选的点在其范围内具有 和 的特点。
24．正交表用______________表示。________表示正交设计，___________表示水平数，____________表示因子数，_________表示试验次数。
25. 正交试验中极差R的大小可用来衡量_________________________。因子水平数完全一样时，R大的因素为____________，R小的因素为_________________。
26．正交试验中K1、K2、K3中数据最大者对应的水平为________________，即转化率最高。 27．选用正交表时，应使确定的水平数与____________________一致，正交表列的数目__________要考察的因子数。
增加：工业生产中最适合的温度是 。 磺胺醋酰钠的分离提纯原理是利用了 性质。
增加：起始原料及试剂应质量稳定、可控，应根据制备工艺的要求建立 。
三、单项选择题（下列各题有A、B、C、D 四个备选答案，请选择一个最佳答案） 1. 可逆反应属于 （ ） A. 复杂反应 B. 平行反应 C. 基元反应 D. 简单反应 2. 平行反应属于 （ ） A. 连续反应 B. 复杂反应 C. 基元反应 D. 简单反应 3. 在溶剂的作用描述中，不正确的是 （ ） A. 使反应分子能够分布均匀、增加分子间碰撞和接触的机会、有利于传热和散热。 B. 溶剂必须是易挥发的
C. 溶剂必须是惰性的，不能与反应物或生成物反应
D. 溶剂直接影响化学反应的反应速度、反应方向、反应深度、产品构型等
4. 在重结晶溶剂的选择原则中，不正确的是 （ ） A. 溶解度必须很大
B. 溶剂必须是惰性的
C. 溶剂的沸点不能高于被重结晶物质的熔点 D. 溶剂必须容易和重结晶物质分离
5. 在重结晶溶剂的选择原则中，不正确的是 （ ） A. 溶剂必须是活泼的
B. 溶剂的沸点不能高于被重结晶物质的熔点 C. 杂质的溶解度或是很大或是很小 D. 溶剂必须容易和重结晶物质分离
6. 在重结晶溶剂的选择原则中，正确的是 （ ） A. 杂质的溶解度必须很大 B. 杂质的溶解度必须很小
C. 被重结晶物质在该溶剂中的溶解度曲线必须相当平稳 D. 被重结晶物质在该溶剂中的溶解度曲线必须相当陡
7. 属于质子性溶剂的是 （ ） A. 乙酸 B. 乙醚 C. DMF D. 二氧六环 8. 属于非质子性溶剂的是 （ ） A. 乙醇 B. 乙醚 C. 乙酸 D. 水 9. 在巴比妥生产中的乙基化反应过程中，正确的加料次序是 （ ） A. 先加乙醇钠，然后加丙二酸二乙酯，最后滴加溴乙烷 B. 先加丙二酸二乙酯，然后加乙醇钠，最后滴加溴乙烷 C. 先加溴乙烷，然后加丙二酸二乙酯，最后滴加乙醇钠 D. 先加丙二酸二乙酯，然后加溴乙烷，最后滴加乙醇钠
10．溶剂对化学反应的影响，叙述不正确的是 （ ） A. 溶剂对离子型反应影响较大。 B. 溶剂对自由基反应影响较大 C. 影响化学反应的方向。 D. 影响化学反应的速度
11. 苯酚和乙酰氯进行F-C反应时，在硝基苯溶剂中，产物主要是 （ ） A. 邻位取代物 B. 对位取代物 C, 邻对位取代物 D. 间位取代物
12. Wittig试剂和醛类或不对称酮类反应时，在下列哪种溶剂中顺式产物最多 （ ） A. DMF B. PhH C. THF D. EtOH
13. Wittig试剂和醛类或不对称酮类反应时，在下列哪种溶剂中反式产物最多 （ ） A. DMF B. PhH C. THF D. EtOH
14. 压力对反应的影响，不包括 （ ） A. 有气体参与的反应 B. 催化加氢反应
C. 反应温度超过所用溶剂的沸点，加压以提高反应温度 D. 液相反应
15. 铁粉还原岗位多数采用的搅拌器形式是 （ ） A. 浆式 B. 框式或锚式 C. 推进式 D 涡轮式
16. 环合岗位多数采用的搅拌器形式是 （ ） A. 浆式 B. 框式或锚式 C. 推进式 D 涡轮式
17. 如果希望得到比较大的结晶，一般采用的搅拌器形式是 （ ） A. 浆式 B. 框式或锚式 C. 推进式 D 涡轮式
18. 如果希望得到比较小的结晶，一般采用的搅拌器形式是 （ ） A. 浆式 B. 框式或锚式 C. 推进式 D 涡轮式
19. 判断反应终点的依据不包括 （ ） A. 原料点是否消失， B. 原料点是否不再变化
C. 除了产物和原料外是否有新的杂质斑点生成， D. 是否有新斑点生成
20. 单因素平行试验优选法，不包括 （ ） A. 平分法 B. 黄金分割法 C. 分数法 D. 正交试验法 21．正交试验设计优选法的适合条件是 （ ） A. 影响因素较多，水平数较小的情况 B. 影响因素较多，水平数较多的情况 C. 影响因素较小，水平数较小的情况 D. 影响因素较小，水平数较多的情况
22．预设计一个3因素3水平的实验，应该选择哪一个正交表？ （ ） A. L9(34) B. L8(27) C. L4(23) D. L18(37)
23．预设计一个5因素2水平的实验，应该选择哪一个正交表？ （ ） A. L9(34) B. L8(27) C. L4(23) D. L18(37)
24．下列哪个图可以表示爆炸型反应中温度和反应速度的关系？ （ ）
25. 下列哪个图可以表示催化反应中温度和反应速度的关系？
四、简答题
1. 影响药物合成工艺的反应条件和影响因素有哪些？ 2. 反应溶剂的作用有哪些？
3. 反应溶剂对化学反应的影响有哪些？
4. 用重结晶法分离提纯药物或中间体时，对溶剂的选择有哪些要求？ 5. 反应终点的确定方法有哪些？TLC确定反应终点的原则是什么？ 6. 在进行工艺路线的优化过程中，如何确定反应的配料比？ 7．在进行工艺路线的优化过程中，如何确定物料的加料次序？ 8. 简述正交试验设计法的基本步骤？
增加：化学原料药的质量控制都包括哪些内容？
）
（
五、计算题
1. 脂肪族卤素化合物置换成羟基的反应， RX + OH-1 → ROH + X-，其反应活化能E = 67~96 kJ·mol-1，平均值约为81.5 kJ·mol-1，求此类反应的较适宜温度Tp为多少？
2. 芳香族卤化物被-OH置换反应，ArX + OH-1 → ArOH + X，其反应活化能E = 105 ~ 180 kJ·mol-1，平均值约为 165 kJ·mol-1，求此反应的较适宜温度Tp是多少？
3．当芳香族氯化物引入-NO2时，分子活性增加，水解反应活化能降低，约为96 kJ·mol-1，求此反应的适宜温度为多少？。
4. 已知加碱会加速某反应，且碱越多反应时间越短，但碱过多又会使产品分解。某厂以前加碱1％，反应4 h。现根据经验确定碱量变化范围在1％~ 4.4％，得下面试验结果，试根据平分法确定最佳试验点，完善表3-5内容。
表3-5 平分法试验结果
试验号 试验点 1 2 3
5. 游离松香可由原料松香加碱制得，某厂由于原料松香的成分变化，加碱量掌握不好，游离松香一度仅含6.2%，用黄金分割法选择加碱量：固定原料松香100kg，温度102~106℃，加水100kg，考察范围9~13kg，试验结果如下，试根据黄金分割法确定最佳试验点，完善表3-6内容。
表3-6 黄金分割法试验结果
试验号 加碱量/kg 熬制时间/h 游离松香 /% 下次试验范围/kg 1
2 3 4
6．为了提高药物中间体的转化率，逆对即反应温度(A)、配料比(B)和催化剂量 (C)进行优化，试验范围(A，20 ~ 100 ℃；B，1：1~1：3；C，5%~15% )。试设计一个三因素三水平正交实验表。
7、重点是书上的例题画一遍
5.5 6.5 6 6
20.1 18.8 皂化 19
停止
试验结果 水解，碱多了 结果良好，可加大碱量
结果仍良好
下次试验范围(a, b)%
停止
第四章 催化反应
一、名词解释 1. 催化剂
2. 催化反应 3. 自动催化作用 4. 催化剂的活性 5. 催化剂的选择性 6. 助催化剂（或促进剂） 7. 催化剂中毒 8. 阻化现象 9. 相转移催化剂 10. 酶（生物催化剂） 11. 固定化酶 12. 载体（担体） 二、填空
1. 催化作用包括 、 、 2. 催化反应分为 和
3. 衡量催化剂的性能指标有： 、 、 、 。
4. 催化剂的选择性可以通过产品的 和某一反应物的 来计算。 5. 现象有时表现为催化剂的部分活性消失，因而呈现出 6. 常用的催化剂有： 、 、 等。 7. 常用的相转移催化剂分为 、 、 等三大类。 8. 酶催化的反应特点 、 、 、 、 。
9. 酶固定化方法包括： 、 、 、 。 10. 酶固定化后 、 、 等性质发生改变。
11. 假设主、副反应的速度常数分别为k1和k2，则选择因子（S）为__________________。 12. 催化剂载体的作用是______________________________________________________。 13. 酸催化反应速率与溶液pH的关系__________________________________________。 14. 酸催化反应速率与溶液pH的关系__________________________________________。 增加：工业上选择催化剂时，首先考虑的最重要的的性能指标是 。
三、单项选择题（下列各题有A、B、C、D 四个备选答案，请选择一个最佳答案）
1. 关于催化剂的论述，下列观点错误的是 （ ） A. 能显著改变反应速率，而本身的质量及化学性质在反应前后保持不变 B. 同等程度地加快正、逆反应的速率 C. 可改变反应的可能性和平衡常数
D. 不同类型的化学反应需选择不同的催化剂
2. 衡量催化剂的性能指标不包括 （ ） A. 选择性 B. 活性 C. 稳定性 D. 形状
3. 不能够降低钯的催化活性的物质是 （ ） A. H2S B. 碳 C. Pb(Ac)2 D. 喹啉
4. 常用的钯碳催化剂的规格是 （ ） A. 1% B. 5-10% C. 10-15% D. 20% 5. 钯碳催化剂的用量一般为 （ ） A. 1% B. 2% C. 5% D. 10% 6. 下列哪个物质可以作为酸催化剂 （ ） A. 三乙胺 B. 吡啶 C. AlCl3 D. NaH
7. 下列哪个物质可以作为碱催化剂 （ ） A. ZnCl2 B. FeCl3 C. BF3 D. K2CO3
8. 属于非离子型相转移催化剂的是 （ ） A. 18-冠-6 B. 四丁基溴化铵 C. 三乙胺 D. P2O5
9. 属于相转移催化剂的是 （ ） A. 骨架镍 B. Pd/C C. 三乙胺 D. 异构酶
10. 不属于相转移催化剂的是 （ ） A. 二乙胺 B. 四丁基溴化铵 C. 聚乙二醇 D. 三乙胺 11. 毒性较大的相转移催化剂是 （ ） A. 聚乙二醇 B. 四丁基溴化铵 C. 三乙胺 D. 18-冠-6 12. 能够使钯催化剂中毒的物质是 （ ） A. Pb(Ac)2 B. CaCO3 C. NaAc D BaCO3
13. 骨架镍最好保存在 （ ） A. 空气中 B. 乙醇的密闭容器中 C. 密闭容器中 D. 水中 14. 能使骨架镍中毒的物质 （ ） A. H2S B. CO2 C. SiO2 D. H2O
15. 关于相转移催化剂需具备的结构条件，叙述不正确的是 （ ） A. 必须具有正离子部分 B. 碳原子数目越多越好
C. 亲油基的结构位阻应尽量小，一般为直链 D. 化学性质应稳定且易回收
16. 关于Lindlar催化剂，下列说法错误的是 （ ） A. 是Pd-CaCO3-PbO/PbAc2 B. Pd-BaSO4-喹啉 C. A和B都对 D. A和B都不对
17. 关于Lindlar催化剂，叙述正确的是 （ ） A. 可以使炔烃的氢化停留在烯烃阶段 B. 可以还原醛酮 C. 可以使炔烃的氢化为烷烃 D. 可以还原所有不饱和键
18. 关于催化剂的选择性，正确的是 （ ） A. 对于不同类型的化学反应需要选择不同性质的催化剂。 B. 对于不同类型的化学反应需要可选择相同性质的催化剂 C. 对于同样的反应物选择不同的催化剂可以获得相同的产物 D. 对于同样的反应物选择相同的催化剂可以获得不同的产物
19. 关于催化剂的选择性，正确的是 （ ） A. 对于相同类型的化学反应需要选择相同性质的催化剂。 B. 对于不同类型的化学反应可以选择相同性质的催化剂 C. 对于同样的反应物选择不同的催化剂可以获得不同的产物 D. 对于同样的反应物选择相同的催化剂可以获得不同的产物
20. 酶的化学本质是 （ ） A. 核酸 B. 碱基 C. 蛋白质 D. 氨基酸 21. 固定化酶的特点叙述不正确的是 （ ） A. 是水溶性酶 B. 具有较高的稳定性和较长的寿命 C. 耐热性增加 D. 对变性剂、抑制剂的抵抗力增强
四、简答题
1. 何为催化剂？表征催化剂的性能指标有哪些？作为工业催化剂的选择原则是什么？ 2. 什么叫毒化剂和抑制剂？有何区别？ 3. 影响催化剂活性的因素有哪些？
4. 何为相转移催化剂，作为相转移催化剂所需具备那几个条件？ 5. 相转移催化反应有何优点？影响相转移催化剂的主要因素有哪些？ 6. 简述酸碱催化剂与pH的关系？ 7. 简述鎓盐类相转移催化剂的反应机理 8. 简述冠醚催化固液两相的反应机理
9．什么叫酶？酶催化反应具有哪些优缺点？影响酶催化反应的主要因素有哪些？ 10．什么叫固定化酶？常用的酶固定化技术有哪些?
第五章 中试放大和生产工艺规程
一、名词解释 1. 中试放大 2．放大系数 3. 放大效应 4. 冷模试验 5. 返混
6．物料衡算概念 二、填空
1. 制药工艺研究分为 、 、 以及 四个阶段 2. 中试研究中的过渡试验包括： 、 、 等几方面。
3. 中试放大的研究方法有： 、 、 、 。
4．中试放大的目的是___________、______________和___________实验室工艺（又称小试验）所研究确定的反应条件与反应后处理的方法。
5. 研究确定一条最佳的合成工艺路线，应该考虑___________________________________、________________________________________、____________________________________、__________________________________________等几个方面。
6. 中试放大阶段制备中间体及成品的批次一般不少于_____________批，以便积累数据，完善中试生产资料。
7. 中试放大规模一般是小试规模的__________倍，
8. 根据药品剂量和疗程的长短，中试药品数量一般为___________kg。
9. 确定工艺路线后，每步化学合成反应或生物合成反应一般不会因_____________、______________和__________的条件不同而有明显的变化，但各步的__________条件，则随试验规模和设备等外部条件的不同而有可能需要调整。
10. 一般说来，相似模拟放大仅适于简单的_________过程，不适用于_______________。 11. 制药等精细化工行业一般依靠_____________________放大来完成。
12. ___________________可以加速传热和传质过程，减少物料团之间温度差、浓度差，从而
有利于化学反应。___________________则不利于化学反应。
13. 一般来讲，如果反应是在酸性介质中进行，则应采用_____________反应釜。如果反应是在碱性介质中进行，则应采用___________反应釜。
14. 贮存浓盐酸应采用_________贮槽，贮存浓硫酸应采用________贮槽，贮存浓硝酸应采用__________贮槽。
15. 二甲基甲酰胺与______________以一定比例混合时易引起爆炸，必须在中试放大前和中试放大时作详细考查。
16. 收率和转化率的关系是：__________________________ 17. 物料衡算的理论基础是
三、单项选择题（下列各题有A、B、C、D 四个备选答案，请选择一个最佳答案） 1. 化学反应工程学认为导致反应收率降低的原因是 （ ） A. 返混 B. 搅拌不均匀 C. 温度滞后 D. 反应器存在有死角 2. 中试研究中的过渡试验不包括的是 （ ） A. 原辅材料规格的过渡试验 B. 反应条件的极限试验 C. 设备材质和腐蚀试验 D. 后处理的方法试验
3. 假设四个工序的收率分别Y1、Y2、Y3、Y4，则车间的总收率为 （ ） A. Y1+ Y2+ Y3+ Y4 B. Y1 Y2 Y3 Y4 C. （Y1+ Y2）（Y3+Y4） D. Y1Y2+ Y3 Y4
4. 单程转化率和总转化率的关系是 （ ） A. 单程转化率 = 总转化率 B. 单程转化率 > 总转化率 C. 单程转化率 < 总转化率 D. 不确定
5. 关于中试放大的规模，下列叙述正确的是 （ ） A. 比小型试验规模放大50～100倍 B. 比小型试验规模放大500～1000倍 C. 比小型试验规模放大10~50倍 D. 比小型试验规模放大100~500倍 6. 新药研发过程中需要的样品数量一般是 （ ） A. 1 ~2kg B. 2～10 kg C. 10~20 kg D. 20~50 kg
7．对于工艺技术尚未成熟或腐蚀性大的车间，年操作时间一般是 （ ） A. 330天 B. 360天 C. 300天 D. 200天 8. 下列哪种材质适合储存浓硫酸 （ ） A. 玻璃钢 B. 铁质 C. 铝质 D. 都可以
9. 适合酸性介质的反应釜首选是 （ ）
A. 搪瓷玻璃 B. 铸铁 C. 不锈钢 D. 都可以
10. 适合碱性介质反应的反应釜是 （ ） A. 搪瓷玻璃 B. 铸铁 C. 不锈钢 D. 都可以
四、简答题
1、 中试放大的目的是什么？
2、 中试放大的研究内容主要有哪些？
3. 在工艺条件的考察阶段，必须注意和解决哪些问题？ 4. 中试放大的重要性及意义是什么？ 5. 物料衡算的作用有哪些？
6. 中试研究中的过渡实验包括哪些内容？ 7. 中试放大阶段的主要任务有哪些？
五、计算题
1．甲氧苄氨嘧啶生产中由没食子酸经甲基化反应制备三甲氧苯甲酸工序，测得投料没食子酸（Ⅰ）25.0 kg，未反应的没食子酸2.0 kg，生成三甲氧苯甲酸（Ⅱ）24.0 kg。试求选择性和收率。已知化学反应式和分子量为：
OH
HO2
COOH
OH
(I) + 3 (CH3)2SO4
NaOH
H3CO2
COOHOCH3
OCH3
(II) + 3 CH3OSO2OH
分子量 188 212
2．甲氧苄氨嘧啶生产中，有甲基化反应工序（甲基化反应制备三甲氧苯甲酸）Y183.1%；SGC酯化反应工序（酯化反应制备三甲氧苯甲酸甲酯）Y291.0%；肼化反应工序（肼化反应制备三甲氧苯甲酰肼）Y386.0%；氧化反应工序（应用高铁氰化钾制备三甲氧苯甲醛）Y476.5%；缩合反应工序（与甲氧丙腈缩制备三甲氧苯甲醚丙烯腈）Y578.0%；环合反应工序（环合反应合成三甲氧苄氨嘧啶）Y678.0%；精制Y791.0%，求车间总收率。
3．在混酸配制过程中，已知混酸组成为H2SO4 46％(质量百分比，下同)、HNO3 46％、H2O
8％，配制混酸用的原料为92.5％的工业硫酸、98％的硝酸以及含有H2SO4 69％的硝化废酸。试通过物料衡算确定配制1000 kg混酸时各原料的用量。为简化计算，设原料中除水外的其他杂质可忽略不计。
4．拟用连续精馏塔分离苯和甲苯混合液。已知混合液的进料流量为200 kmol·h-1，其中含苯0.4（摩尔分数，下同），其余为甲苯。若规定塔底釜液中苯的含量不高于0.01，塔顶馏出液中苯的回收率不低于98.5％，试通过物料衡算确定塔顶馏出液、塔釜釜液的流量及组成．以摩尔流量和摩尔分数表示。
5．甲苯用浓硫酸磺化制备对甲苯磺酸。已知甲苯的投料量为1000 kg，反应产物中含对甲苯磺酸1460 kg，未反应的甲苯20 kg。试分别计算甲苯的转化率、对甲苯磺酸的收率和选择性。
6. 邻氯甲苯经α－氯化、氰化、水解工序可制得邻氯苯乙酸，邻氯苯乙酸再与2,6－二氯苯胺缩台即可制得消炎镇痛药——双氯芬酸钠。巳知各工序的收率分别为：氯代工序
y183.6%、氰化工序y290%、水解工序y388.5%、缩合工序y448.4%。试计
算以邻氯甲苯为起始原料制备双氯芬酸钠的总收率。
7. 用苯氯化制备——氯苯时．为减少副产物二氯苯的生成量，应控制氯的消耗量。已知每100 mol苯与40 mol氯反应，反应产物中含38 mol氯苯、1 mol二氯苯以及61mol未反应的苯。反应产物经分离后可回收60 mol的苯．损失1 mol苯。试计算苯的单程转化率和总转化率。
第六章 制药与环境保护
一、名词解释
1. 原子经济性（Atom economy）反应 2. 绿色制药生产工艺 3．生化需氧量（BOD） 4. 化学需氧量（COD） 5. 好氧生物处理 6. 厌氧生物处理 7. ―清污‖分流 8. 活性污泥 9. 污泥浓度
10. 污泥容积指数（SVI） 11. 污泥沉降比（SV） 12. 生物膜 13．生物膜法 二、填空
1. “三废”指的是 、 、 。 2. 制药工业的“三废”特点 、 、 、 。
3. 表征废水水质的指标有 、 、 、 等指标。
4. 药厂废水的处理方法包括 、 和 。废水的处理程度可分为 、 、 处理。 5. 根据微生物的种类及其对氧气要求条件的不同，可以把生物处理工艺分为 和 二种类型
6. 好氧生物处理法可分为 、 、 、 。
7. 衡量活性污泥中微生物数量和凝聚沉淀等性能好坏的指标主要有 、 、 和 等。
8. 厌氧生物处理过程可分为3个连续的阶段即 、 和 。
9. 活性污泥法以其曝气方式之不同，可分为 、 、 、 、 等多种方法。 10．据处理方式与装置的不同，生物膜法可分为 、 、 、 等多种。
11. 可以获得大量生物能（沼气）的处理系统是 。
12. 好氧生物处理的最终代谢产物是 、 ，厌氧生物处理的最终代谢产物是 、 、 。 13. 绿色化学的指导思想是 。
14. 在防治―三废‖时，必须把那些_________________、__________________、________________、___________________的―三废‖的治理放在首要地位。
15. 绿色生产工艺是在绿色化学的基础上开发的从_______________________的生产工艺。 16. 消除环境污染的根本措施是_____________________________________。 17. 二级处理主要指__________________，适用于处理各种含有机污染物的废水。 18. _______________是指能在环境或生物体内蓄积，对人体健康产生长远不良影响者。
19. 厌氧生物处理过程可分为___________________、______________和________________三个连续的阶段。
20. 厌氧生物处理法包括____________________、___________________、_______________等方式。
增加：活性污泥是由___________________________________________________________ _______________组成的絮凝体。
增加：生物膜法属于________________________处理法。
三、单项选择题（下列各题有A、B、C、D 四个备选答案，请选择一个最佳答案） 1. 针对制药厂排出的“三废”，下列说法正确的是 （ ） A. 化学好氧量高 B. 生化耗氧量高
C. 化学好氧量和生化耗氧量都高 D. 化学好氧量和生化耗氧量都不高 2. 关于药厂“三废”的论述，正确的是 （ ） A. 综合治理“三废”很容易 B. “三废”也是一种“资源”，可回收利用 C. 仅用物理方法就可彻底治理“三废” D. 生物法可以去除废水中的所有污染物
3. 废水的二级处理主要指的是 （ ） A. 物理处理法 B. 化学处理法 C. 物理化学处理法 D. 生化处理法 4. 属于第一类污染物的是 （ ） A. 硫化物 B. 挥发酚 C. 总铬 D. 氰化物 5. 属于第二类污染物的是 （ ） A. 总汞 B. 石油类 C. 总铬 D. 苯并芘 6. 对于好氧生物处理，废水的pH 控制在哪个范围较合适？ （ ） A. pH 6~9 B. pH 6.5~7.5 C. pH 4~6 D. pH 7~8
7. 对于厌氧生物处理，废水的pH 控制在哪个范围较合适？ （ ） A. pH 6~9 B. pH 6.5~7.5 C. pH 4~6 D. pH 7~8
8. 对于好氧生物处理，水温宜控制在哪个范围较合适？ （ ） A. 20~40 ℃ B. 10~30 ℃ C. 35~38 ℃ D. 50~55 ℃ 9. 对于高浓度的有机废水，一般采取的处理方法是 （ ） A. 好氧处理 B. 厌氧处理
C. 先好氧处理，再厌氧处理 D. 先厌氧处理，再好氧处理
10. 对于低浓度的大多数有机废水，目前主要采用的处理方式是 （ ） A. 化学法 B. 物理法 C. 生化法 D. 焚烧法
11. 厌氧生物处理的最终代谢产物含有 （ ） A. CO2 B. H2O C. CH4 D. CO
12. 厌氧生物处理的最终代谢产物不含有 （ ） A. CO2 B. H2S C. CH4 D. NH4+
13. 活性污泥中的生物相，含量最多的是 （ ） A. 细菌 B. 霉菌 C. 酵母菌 D. 轮虫
14. 下列哪种处理方式属于生物膜法 （ ） A. 逐步曝气法 B. 生物转盘法 C. 深井曝气法 D. 纯氧曝气法
15. 下列哪种处理方式属于活性污泥法 （ ） A. 生物滤池法 B. 生物接触氧化法 C. 加速曝气法 D. 生物转盘法
16. 下列哪种处理方式属于厌氧处理法 （ ） A. 生物滤池法 B. 厌氧接触法 C. 加速曝气法 D. 生物转盘法
增加：我国布洛芬的生产工艺常用的是 【 】 A．绿色法 B. 醇羰基化法. C. Browns法
四、简答题
1. 制药工业“三废”的特点有哪些？ 2．防止“三废”的主要措施有哪些？
3. 在水质指标中，BOD和COD分别指的是什么？有何区别？ 4. 对反应体系中的母液进行套用，有何优点？
5. 简述活性污泥法处理工业废水的基本原理？其处理系统主要有哪几种？ 6. 简述生物膜法净化废水的原理？生物膜法的处理系统有哪些？
D．1，2重排转位法
生物膜净化处理示意图
7. 简述对“三废”进行回收利用和综合利用的重要性？ 8．写出布洛芬的绿色合成工艺路线
增加：什么叫厌氧生物处理？其优缺点有哪些？
第七章 对乙酰氨基酚的生产工艺原理
一、填空
1. 对乙酰氨基酚又称 ， 其结构式为 。
2. 对乙酰氨基酚合成的关键中间体是 ， 其结构式为 。 3. 对乙酰氨基酚的合成路线主要有 条，分别为是以 、 、 为原料的合成路线。
4. 以苯酚为原料合成对氨基苯酚的路线有 、 、 等。
5. 由对硝基苯酚还原为对氨基苯酚常用的方法有 、 、 ，其中 、 由于环境污染大，目前已被 所代替。
6. 催化加氢法的优点是 、 、 、
7. 对亚硝基苯酚制备过程中的主要副产物是 、 、 、 等。
8. 由对亚硝基苯酚还原为对氨基苯酚的主要副产物有 、 、 、 等。 9. 以硝基苯为原料合成对氨基苯酚，常见的副产物主要是 、 、 等。
10. 由对氨基苯酚乙酰化合成对乙酰氨基酚的过程中， 主要的副产物是 、 等。
二、单项选择题（下列各题有A、B、C、D 四个备选答案，请选择一个最佳答案） 1. 由对硝基苯酚还原为对氨基苯酚，首选的还原方法是 （ ） A. 硫化钠还原法 B. 铁粉还原法 C. 催化加氢法 D. 电化学还原法 2. 以硝基苯为原料，还原为中间体苯基羟胺，首选的还原方法是 （ ） A. 铝粉还原法 B. 催化加氢法 C. 电化学还原法 D. 铁粉还原法 3. 以硝基苯为原料合成对氨基苯酚，生成的副产物不包括 （ ） A. 苯胺 B. 4,4’- 二氨基二苯醚 C. 4-羟基-4’ –氨基二苯胺 D. 偶氮苯
4. 由对氨基苯酚乙酰化合成对乙酰氨基酚的过程中，叙述不正确的是 （ ） A. 该反应为可逆反应 B. 需加入少量抗氧化剂（如亚硫酸氢钠）
C. 副反应均是由于高温引起的 D. 该反应为平行反应
5. 由对氨基苯酚乙酰化合成对乙酰氨基酚的过程中，主要的副产物是 （ ） A. 苯胺 B. 4,4’- 二氨基二苯醚 C. 亚胺醌 D. 4,4’- 二羟基偶氮苯
6. 由对氨基苯酚合成对乙酰氨基酚的过程中，反应条件不合适的是 （ ） A. 用醋酐为乙酰化剂，反应可在较低温度下进行. B. 用醋酐—醋酸作酰化剂，可在80℃下进行反应； C. 用醋酐—吡啶，在150℃下可以进行反应；
D. 用乙酰氯—吡啶为酰化剂，反应在60℃以下就能进行。
7. 在精制对乙酰氨基酚时，为保证产品的质量要加入何种物质 （ ） A. 亚硫酸氢钠 B. 碳酸氢钠 C. 硫酸氢钠 D. 硼酸钠
NHOH
H+
OH
8.
NH2
的人名反应叫 （ ）
A. Claisen重排 B. Bamberger 重排 C. Beckmann 重排 D. Hofmann重排
三、简答题
1、从对硝基苯酚制备对氨基苯酚有几种还原方法？各有何优缺点？
2、对氨基苯酚制备对乙酰氨基酚时，选择什么样的反应条件，反应中可能出现什么样的副反应？
3. 对乙酰氨基苯酚工艺路线的选择主要依据是什么？
五、合成题
1. 写出以硝基苯为原料合成对乙酰氨基酚的工艺路线 2．写出以对硝基苯酚钠为原料合成对乙酰氨基酚的工艺路线 3. 写出以苯酚为原料合成对乙酰氨基酚的工艺路线
第八章 诺氟沙星的合成工艺原理
一、填空
1. 诺氟沙星又称 ， 其化学结构式为 。 2. 诺氟沙星属于 抗菌药。其母核结构是 ，1-位的乙基，7
位的哌嗪基均是以 键连接。
3. 在喹诺酮酸的环合过程中，由于取代基的定位效应和空间效应，主要生成 ，另外，还同时产生一个 副产物。其反应是典型的 反应。化学方程式为：
FCl
NH
C(COOC2H5)2CH
-C2H5OH
4. 在诺氟沙星合成的乙基化过程中，如果反应条件控制不当，会有 副产物产生。其反应的化学方程式为：
O
FCl
NH
COOC2H5
K2CO3C2H5Br
5. 在诺氟沙星的哌嗪缩合过程中，除了生成产物外，还生成一个无抗菌活性的化合物 ，其反应方程式为：
O
FCl
NC2H5
COOH
缩合哌嗪
6. 是缩合哌嗪的关键，设法增强氯原子活性，不仅可以提高 的收率，同时，可减少 的生成，提高诺氟沙星的质量。
7. 在诺氟沙星的哌嗪化缩合过程中，通过形成 ，可增强氯原子活性，提高与哌嗪缩合反应的收率和诺氟沙星的质量。其反应方程式为：
O
FCl
NC2H5
COOC2H5
H3BO3 ,Ac2O
，
HN
NH
NaOH
冰乙酸
8. 促进喹诺酮酸环合成中7-氯化合物的生成的有效措施是 。 9. 要降低喹诺酮酸环合成中反环物的量，适宜的反应条件是 、 、 。
10. 诺氟沙星烷基化过程中最适合的乙基化试剂是 。 增加：合成喹啉环的方法之一是利用______________________反应。
三、单项选择题（下列各题有A、B、C、D 四个备选答案，请选择一个最佳答案） 1. 诺氟沙星的分子结构式正确的为 （ ） A. B.
O
FHN
N
NC2H5
COOH
O
HN
NCl
NC2H5
COOH
C. D.
O
O
FHN
N
N
COOH
HNNCl
N
COOH
2. 不是诺氟沙星合成过程产生的副产物的是 （ ） A. B.
FCl
OC2H5
COOC2H5N
ClF
NHO
COOC2H5
C. D.
O
HN
NCl
NC2H5
COOH
FCl
NC2H5O
COOH
3. 容易水解的，必须控制水分、所用设备必须干燥的原料是 （ ） A. 哌嗪 B. 溴乙烷 C. 乙氧基亚甲基丙二酸二乙酯 D. 诺氟沙星
4. 不能用作诺氟沙星环合过程的导热介质是 （ ） A. 道生油 B. 甘油 C. 二苯醚 D. 二苯乙烷
5. 诺氟沙星烷基化过程中最适合的乙基化试剂是 （ ） A. 硫酸二乙酯 B. 对甲苯磺酸乙酯 C. 溴乙烷 D. 碘乙烷
6. 诺氟沙星的合成路线最好是 （ ） A. 先引入哌嗪基，再合成喹诺酮酸（酯）环，并先引入乙基 B. 先引入乙基和哌嗪基，再合成喹诺酮酸（酯）环 C. 先合成喹诺酮酸（酯）环，再引入乙基和哌嗪基 D. 先后顺序无明显区别
7. 合成乙氧亚甲基丙二酸二乙酯(EMME)时，催化剂是 （ ） A. 原甲酸三乙酯 B. 丙二酸二乙酯 C. 乙酸酐 D. 无水氯化锌 8. 诺氟沙星环合过程属于哪类经典的人名反应 （ ） A. Gould-Jacobs反应 B. Bamberger 重排 C. Hantzsch反应 D. Diles-Alder反应
四、简答题
1. 对诺氟沙星工艺路线选择的主要依据是什么？
2. 写出以3-氯-4-氟苯胺为原料合成诺氟沙星的三条工艺路线？并比较各有何优缺点？ 3. 诺氟沙星生产工艺中存在的主要问题是什么？ 4. 为了减少诺氟沙星的副产物，采用哪些改进的措施？ 2. 写出以3-氯-4-氟苯胺为原料合成诺氟沙星的工艺路线。
第九章 氢化可的松的生产工艺原理
一、名词解释 1. 全合成 2. 半合成
3. Oppenauer（沃氏）氧化反应 二、填空
1. 氢化可的松又称 ，其化学结构式为 2. Oppenauer氧化反应常用的氧化剂为 ，催化剂为 。 3. 氢化可的松半合成工艺中最大的副产物是 ，可转化为 、 等加以利用。
4．氢化可的松属于 化合物，具有 母核。
5. 合成氢化可的松的原料有 、 、 、 （写4个）等。我国主要以 为半合成的起始原料。 6. 氢化可的松半合成中，引入11羟基的有效菌种是 、 。 7. 氢化可的松半合成过程的主要中间体有 、 、 或 等。
三、单项选择题（下列各题有A、B、C、D 四个备选答案，请选择一个最佳答案）
1. 在我国合成氢化可的松的主要原料为 （ ） A. 薯蓣皂素 B. 胆甾醇 C. 豆甾醇 D. 剑麻皂素
2. 关于Oppenauer 氧化叙述错误的是 （ ） A. 其氧化剂可为环己酮 B. 其催化剂为异丙醇铝 C. 其可逆反应为Meerwein-Ponndorf还原 D. 不需要无水条件下操作
3. 氢化可的松半合成工艺中最大的副产物是 （ ） A. 可的松 B. 表氢可的松 C. 氟氢可的松 D. 醋酸可的松 4. Oppenauer 氧化中的催化剂是 （ ） A. 异丙醇铝 B. 氢氧化铝 C. 环己酮 D. 丙酮
5. Oppenauer 氧化中的氧化剂是 （ ） A. 异丙醇铝 B. 叔丁醇铝 C. 环己酮 D. 丙醛
四、简答题
1. 何为Oppenauer 氧化？
2. 简述氢化可的松合成过程中如何对主要副产物进行的综合利用？ 3. 简述氢化可的松合成的两条工艺路线，各有何优缺点？ 论述题：
学习了《化学制药工艺学》后，你对化学原料药的制备过程有何新的认识和感想？可对化工原料药生产的任一过程进行论述。
你对我国医药行业的现状有何认识？如何加快我国医药企业研发水平和世界接轨？ 针对我国医药产业链的现状，你对仿制药的研发有何建议？ 针对我国制药行业“三废”污染的现状，你有何建议和措施？
化学制药工艺学习题集答案
第一章 绪论
一、名词解释
1. 制药工艺学（Pharmaceutical Technology)：是研究各类药物生产制备的一门学科；它是药物研究、开发和生产中的重要组成部分，它是研究、设计和选择最安全、最经济、最简便和先进的药物工业生产途径和方法的一门学科。
2. 化学制药工艺学：化学制药工艺学是药物研究、开发和生产中的重要组成部分，是研究药物的合成路线、合成原理、工业生产过程及实现生产最优化的一般途径和方法。它是研究、设计和选择最安全、最经济、最简便和先进的药物工业生产途径和方法的一门学科。 3. 制剂工艺学：是综合应用药剂学、物理化学、药物化学、应用化学、药理学、生物学等学科的知识，研究药物剂型的生产工艺、设备及质量控制，按照不同的临床医疗要求，设计、制造不同的药物剂型。
4．新药研发：新药研究与开发应包括新药从实验室研究到生产上市，扩大临床应用的整个过程，是制药工艺学研究的一个基本内容。制药工业是一个以新药研究与开发为基础的工业。 5．清洁技术：制药工业中的清洁技术就是用化学原理和工程技术来减少或消除造成环境污染的有害原辅材料、催化剂、溶剂、副产物；设计并采用更有效、更安全、对环境无害的生产工艺和技术。其主要研究内容有：（1）原料的绿色化（2）催化剂或溶剂的绿色化（3）化学反应绿色化（4）研究新合成方法和新工艺路线 二、填空
1. 知识密集型的 ， 医药新产品 ， 制药生产工艺 2. 新药研究与开发
3. 高科技 、 高要求 、 高速度 、 高集中。 4．药物产业化的
5．分离和再利用， “零排放”。 三、简答题
1. 制药工业的特殊性主要表现在哪几方面？
答： （1）药品质量要求特别严格。药品质量必须符合中华人民共和国药典规定的标准和GMP要求。
（2）生产过程要求高。在药品生产中，经常遇到易燃、易爆及有毒、有害的溶剂、原料和中间体，因此，对于防火、防爆、安全生产、劳动保护、操作方法、工艺流程设备等均有特殊要求。
（3）药品供应时间性强。社会需求往往有突发性(如灾情、疫情和战争)，这就决定了医药生产要具有超前性和必要的储备。
（4）品种多、更新快。 2. 制药工业的特点有哪几方面？ 答： （1）高度的科学性、技术性
（2）生产分工细致、质量要求严格 （3）生产技术复杂、品种多、剂型多 （4）生产的比例性、连续性 （5）高投入、高产出、高效益 3．新药研发的内容是什么？
答： （1）新药研究与开发是一项较复杂的系统工程，涉及化学、药学、生物学、药理学、毒理学、药剂学、临床医学等各学科，经历新药设计、工艺制备、药理筛选、安全评价、临床研究、质量控制和中试放大等较多步骤。
（2）新药研究与开发应包括新药从实验室研究到生产上市，扩大临床应用的整个过程，是制药工艺学研究的一个基本内容。
（3）创新药物的研究开发是一项多学科、跨行业、投资高、周期长、风险大、回报颇丰的技术密集型系统工程,必须以大的制药企业为背景才能持续下去。
新药研发的特点（1）高投入（2）高风险（3）高利润（4）周期长（5）竞争激烈 （6）专利保护严密（7）品种更新迅速（8）发展潜力巨大
（3）制药工业是一个以新药研究与开发为基础的工业。
4．我国制药工业的发展方向有哪些？
（1）化学制药工业应向创制新药和改进生产工艺方向发展 （2） 开发新剂型，改造老剂型
5． 针对当前我国化学药品生产所面临的问题，如何提高我国医药企业的研发能力？ 答： （1）仿制创新是必经阶段。针对当前我国化学药品生产所面临的新形势，首先在战略上要把化学药品研究从仿制为主转变到以创新为主的轨道上来。
（2）改进创新是主要途径。目前非专利化学原料药国际市场竞争日趋剧烈，要在这一市场上取得一席之地，必须提高劳动生产率，拥有创新的先进技术路线、生产工艺和高效率的生产线，具备经济合理的生产规模，才能立于不败之地。
（3）完全创新是发展方向。自主创新，发挥优势，有条件的领域实现原始创新，有的是在引进消化吸收基础上实现再创新，也包括用先进技术改造传统产业。
第二章 药物路线的设计和选择
一、名词解释
1. 全合成制药：是指由化学结构简单的化工产品为起始原料经过一系列化学合成反应和物
理处理过程制得的药物。由化学全合成工艺生产的药物称为全合成药物。
2. 半合成制药： 是指由具有一定基本结构的天然产物经化学结构改造和物理处理过程制得的药物。这些天然产物可以是从天然原料中提取或通过生物合成途径制备。 3. 手性制药：具有手性分子的药物
4. 药物的工艺路线：具有工业生产价值的合成途径，称为药物的工艺路线或技术路线。 5. 倒推法或逆向合成分析 （retrosynthesis analysis）：从药物分子的化学结构出发，将其化学合成过程一步一步逆向推导进行寻源的思考方法称为追溯求源法，又称倒推法、逆合成分析法。
6. 类型反应法：是指利用常见的典型有机化学反应与合成方法进行药物合成设计的思考方法。包括各类化学结构的有机合成物的通用合成法，功能基的形成、转换、保护的合成反应单元等等。对于有明显类型结构特点和功能基的化合物，常常采用此种方法进行设计。 7．Sandmeyer反应： 重氮盐用氯化亚铜或溴化亚铜处理，得到氯代或溴代芳烃：
8．Mannich反应：含有活泼氢的醛、酮与甲醛及胺(伯胺、仲胺或氨)反应，结果一个活泼氢被胺甲基取代，此反应又称为胺甲基化反应，所得产物称为Mannich碱。
9． “一勺烩”或“一锅煮”：对于有些生产工艺路线长，工序繁杂，占用设备多的药物生产。若一个反应所用的溶剂和产生的副产物对下一步反应影响不大时，往往可以将几步反应合并，在一个反应釜内完成，中间体无需纯化而合成复杂分子，生产上习称为“一勺烩”或“一锅煮”。改革后的工艺可节约设备和劳动力，简化了后处理。
10. 分子对称法：一些药物或中间体的分子结构具对称性，往往可采用一种主要原料经缩合偶联法合成，这种方法称为分子对称法。 二、填空
1. 药物生产工艺路线 ， 技术先进性 ， 经济合理性， 2. 剖析药物的化学结构 ， 化学结构 3. “平顶型” 、 “尖顶型” 4． 前头 ， 后边 5． 最后 6． “平顶型” 7. C—N、C—S、C—O 8．
H3C
CH3
CH3
COOH， 异丁基苯。
9. 推测合理的排列顺序, 着眼于原辅材料、设备条件 10. 已有方法, 化学结构、化学活性 11. 简单分子或已知结构, 模拟 12. 利用率高、价廉易得
13. “一勺烩” 或 “一锅煮”
14. 反应进程的控制方法、副反应产生的杂质及其对后处理的影响，以及前后各步反应对溶质、pH、副产物等的影响后 15. 相转移催化技术
三、单项选择题
1． B 2． C 3． A 4． C 5． D 6． A 7． A 8． B 9． B 10． C 11. A 12. B 13. A 14. C 15. B 四、简答题
1. 药物工艺路线的设计要求有哪些？ 答： （1）合成途径简易；
（2）原材料易得； （3）中间体易分离； （4）反应条件易控制； （5）设备条件不苛求； （6）―三废‖易治理；
（7）操作简便，经分离、纯化易达到药用标准，最好是多步反应连续操作，实现自动
化；
（8）收率最佳、成本最低。 2. 药物的结构剖析原则有哪些？
答： （1）药物的化学结构剖析包括分清主要部分（主环）和次要部分（侧链），基本骨架与官能团；
（2）研究分子中各部分的结合情况，找出易拆键部位； （3）考虑基本骨架的组合方式，形成方法；
（4）官能团的引入、转换和消除，官能团的保护与去保护等；
（5）若系手性药物，还必须考虑手性中心的构建方法和整个工艺路线中的位置等问题。 3．药物生产工艺路线的设计和选择的一般程序：
答：（1）必须先对类似的化合物进行国内外文献资料的调查和研究工作。
（2）优选一条或若干条技术先进，操作条件切实可行，设备条件容易解决，原辅材料有可靠来源的技术路线。
（3）写出文献总结和生产研究方案（包括多条技术路线的对比试验） （4）确证其化学结构的数据和图谱（红外、紫外、核磁、质谱等）； （5）生产过程中可能产生或残留的杂质、质量标准； （6）稳定性试验数据；
（7）―三废”治理的试验资料等等。 4. 药物工艺路线设计的意义是什么？
药物工艺路线设计的基本内容，主要是针对已经确定化学结构的药物，研究如何应用制备药物的理论和方法，设计出适合其生产的工艺路线。它的意义在于：①有生物活性和医疗价值的天然药物，由于它们在动植物体内含量甚微，不能满足要求，在许多情况下需要进行人工合成或半合成。②根据现代医药科学理论找出具有临床应用价值的药物，必须及时申请专利和进行合成与工艺路线设计研究，以便新药审批获得新药证书后，能够尽快进入规模生产。③引进的或正在生产的药物，由于生产条件或原辅材料变换或改变药品质量，都需要在工艺路线上改进与革新。因此，药物的工艺路线的设计和选择是非常重要的，它将直接关系到药品的质量。
5. 药物工艺路线设计的主要方法有哪些？
追溯求源法、类型反应法、分子对称法、模拟类推法、文献归纳法、
6．工艺路线的评价与选择方法包括哪几方面？
7．工艺路线的改造途径有哪些？ 选用更好的反应原辅料和工艺条件；
修改合成路线，缩短反应步骤； 改进操作技术，提高反应收率； 新反应、新技术的应用。
8．制药工业过程按照毒性大小溶剂分为几类？选用原则是什么？
根据有机溶剂对人体及环境可能造成的危害的程度，分为以下四种类型进行研究： （1）第一类溶剂及研究原则 第一类溶剂是指人体致癌物、疑为人体致癌物或环境危害物的有机溶剂。因其具有不可接受的毒性或对环境造成公害，在原料药、辅料以及制剂生产中应该避免使用。当根据文献或其他相关资料确定合成路线，涉及到第一类溶剂的使用时，建议重新设计不使用第一类溶剂的合成路线，或者进行替代研究。
由于有机溶剂的选用是合成工艺中比较重要的一点，建议替代研究在工艺研究初期即开始进行，这样，有利于将由于溶剂替换对后续的结构确证、质量研究、稳定性考察的影响降至最低。但替代研究是一项比较复杂、耗时的工作，有时候由于条件、时间等的限制，替代研究工作在临床研究前可能无法充分进行。在严格控制残留溶剂量的前提下，可使药物进入临床研究。在临床研究期间、注册标准试行期间、注册标准转正后，仍可进一步进行替代溶剂的研究工作。
因为溶剂的改变可能导致产品物理化学性质以及质量的改变，因此如发生溶剂的替代，则需要进行溶剂改变前后的产品物理化学性质、质量的对比研究，必要时还需要进行结构对比确证，以说明产品的结构是否发生变化。
如果工艺中不可避免的使用了第一类溶剂，则需要严格控制残留量，无论任何步骤使用，均需进行残留量检测。
（2）第二类溶剂及研究原则
第二类溶剂是指有非遗传毒性致癌（动物实验）、或可能导致其他不可逆毒性（如神经毒性或致畸性）、或可能具有其他严重的但可逆毒性的有机溶剂。此类溶剂具有一定的毒性，但和第一类溶剂相比毒性较小，建议限制使用，以防止对病人潜在的不良影响。 考虑到第二类溶剂对人体的危害以及所使用的溶剂在终产品中残留的可能性，建议对合成过程中所使用的全部第二类溶剂进行残留量研究，以使药物研发者全面掌握产品质量情况，为最终制定合理可行的质量标准提供数据支持。 （3） 第三类溶剂及研究原则
第三类溶剂是GMP或其他质量要求限制使用，对人体低毒的溶剂。第三类溶剂属于低毒性溶剂，对人体或环境的危害较小，人体可接受的粗略浓度限度为0.5%，因此建议可仅对在终产品精制过程中使用的第三类溶剂进行残留量研究。 （4） 尚无足够毒性资料的溶剂及研究原则 这类溶剂在药物的生产过程中可能会使用，但目前尚无足够的毒理学研究资料。建议药物研发者根据生产工艺和溶剂的特点，必要时进行残留量研究。
随着对这类溶剂毒理学等研究的逐步深入，将根据研究结果对其进行进一步的归类。
选用原则：一般应选择毒性较低的试剂，尽量避免使用第一类溶剂、限制（控制）使用第二类溶剂。
10. 选择药物合成工艺路线的一般原则有哪些？
①所选单元反应不要干扰结构中已有的取代基，使副反应尽可能少，收率尽量高； ②尽量采用汇聚型合成工艺，如果只能采用直线型工艺，尽量把收率高的反应步骤放在后面； ③原料应价廉、供应充足；
④反应条件尽量温和，操作宜简单； ⑤多步反应时最好能实现―一锅法‖操作； ⑥尽量采用―平顶型‖反应，使操作弹性增大； ⑦三废应尽量少。
五、合成题
1. 试用逆向合成分析法设计一条益康唑（Econazole）的合成路线?
Cl
O
N
NCl
ClEconazole
答： （1）逆合成分析
a
Cl
O
NCl
N
CH2Cl
+
Cl
Cl
HO
bNCl
N
Cl
HN
N
O
NO2
NH2
Cl
CH2ClCl
HO
CH2ClCl
NO2
NH2
Cl
Cl
Cl
（2） 合成路线：
O
NO2
Fe, HCl
NH2
NH2
Cl
O
ClCCH2Cl
Cl
CH2ClCl
NaBH4
NO2
Cl
HO
CH2ClCl
HN
HO
N
NCl
N
Cl
CH2Cl
Cl
O
NCl
N
CH3OH
Cl
Cl
Cl
2. 试根据逆合成分析和类型反应等方法设计一条抗菌药物克霉唑（Clotrimazole）的合成路线?
N
N
Cl
克霉唑（Clotrimazole）
答： （1）逆合成分析
Cl
C6H5CC6H5
N
Cl
N
C6H5CC6H5
Cl
+
HN
N
（2）类型反应
Cl
COOH
SOCl2
Cl
COCl
C6H6 , AlCL3
Cl
COC6H5
Cl
PCl5
ClCC6H5
Cl
C6H6 , AlCl3
ClC6H5CC6H5
Cl
3．试用分子对称合成法，以哌啶、甲醛、丙酮为原料设计鹰爪豆碱的合成路线。
H
N
N
H
鹰爪豆碱（Sparteine）
答：
HCHO
+NHHCHO
CH3
COCH3
+
HN
AcOH
NCH
CCHO
N
H
+NCH
CCHO
N+
HN
ON
H
H2NNH2·H2O ,KOH
N
H
N
4． 以对硝基苯甲酸合成局麻药盐酸普鲁卡因的合成路线
NH2
HCl
COOCH2CH2N
C2H5C2H5
盐酸普鲁卡因
答：
NO2
CH
HOCH2CH2NC2H5
25
酯化
NO2
还原
C2H5C2H5
NH2
COOH
NH2
HCl
COOCH2CH2N
COOCH2CH2N
COOCH2CH2N
C2H5C2H5
HCl
C2H5C2H5
5．设计出以异丁基苯为原料，布洛芬的合成工艺路线。
H3C
CH3
CH3COOH
布洛芬
6．试画出布洛芬的绿色合成工艺路线
第三章 工艺路线的研究与优化
一、名词解释
1. 基元反应：反应物分子在碰撞中一步直接转化为生成物分子的反应。
2. 非基元反应：反应物分子经过若干步，即若干个基元反应才能转化为生成物的反应。 3. 简单反应：由一个基元反应组成的化学反应。
4. 复杂反应：由两个以上基元反应组成的化学反应。又可分为可逆反应、平行反应和连续反应。
5. 质量作用定律: 当温度不变时，反应速度与该瞬间反应物浓度的乘积成正比，并且每种反应浓度的指数等于反应式中各反应物的系数。
6. 可逆反应：属于复杂反应，两个方向相反的反应同时进行，其特点为：正反应速度随时间逐渐减小，逆反应速度随时间逐渐增大，直到两个反应速度相等，反应物和生成物浓度不再随时间而发生变化。对于正向反应和逆向反应，质量作用定律都适合。
7. 平行反应（竞争性反应）: 平行反应又称竞争性反应，属于复杂反应。即一反应系统中同时进行几种不同的化学反应。在生产上将需要的反应称为主反应，其余的称为副反应。 8. 质子性溶剂：质子性溶剂含有易取代的氢原子，既可与含负离子的反应物发生氢键结合产生溶剂化作用，也可与负离子的孤电子对配位，或与中性分子中的氧原子(或氮原子)形成氢键，或由于偶极矩的相互作用而产生溶剂化作用。质子性溶剂有水、醇类、乙酸、硫酸、多聚磷酸、氢氟酸-氟化锑(HF-SbF3)、氟磺酸-三氟化锑(FSO3H—SbF3)、三氟醋酸(CF3COOH)
以及氨或胺类化合物等。
9. 非质子性溶剂：非质子性溶剂不含易取代的氢原子，主要靠偶极矩或范德华力的相互作用而产生溶剂化作用。非质子溶剂又分为非质子极性溶剂和非质子非极性溶剂（或惰性溶剂）。非质子性极性溶剂有醚类(乙醚、四氢呋喃、二氧六环等)、卤素化合物(氯甲烷、氯仿、二氯甲烷、四氯化碳等)、酮类(丙酮、甲乙酮等)、含氮烃类 (硝基甲烷、硝基苯、吡啶、乙腈、喹啉)、亚砜类(二甲基亚砜)、酰胺类(甲酰胺、二甲酰胺、N-甲基吡咯酮、二甲基乙酰胺、六甲基磷酰胺等)。芳烃类(氯苯、苯、甲苯、二甲苯等)和脂肪烃类(正已烷、庚烷、环己烷和各种沸程的石油醚)一般又称为惰性溶剂。
10. 正交设计：正交设计是在全面试验点中挑选出最有代表性的点做试验，挑选的点在其范围内具有“均匀分散”和“整齐可比”的特点。正交设计就是利用已经造好了的表格——正交表一一安排试验并进行数据分析的一种方法。正交设计适用于影响因素较多，水平数较小的实验设计。 二、填空
1． 反应速度 、 反应方向 、 反应深度 、 产品构型 等。 2. 质子 ， 非质子 ， 惰性 溶剂。
3. 物理操作 ， 分离、提取、蒸馏、结晶、过滤、以及干燥 ，反应的性质 4． 原料消失时 ， 原料斑点几乎不变而末出现新的杂质斑点时 5． 气相色谱 、 液相色谱 、 化学或物理方法， 薄层色谱 （TLC）
6． 4 ， Arrhenius定律 ， 有爆炸极限的化学反应 ， 酶或催化剂催化的反应 ， 反常型
7. 参考前人工作经验, 试管, “相似相溶”原理 8. 质量作用定律
9. 用移动化学平衡的方法, 价格便宜、易得反应物 10． 主反应， 副反应
11. 反应物的配料比、反应时间，温度、溶剂、催化剂
12. 使反应操作控制较为容易、副反应较小、收率较高、设备利用率较高 13. 溶剂
14. 单元反应的反应机理 15. 类推法 16. 88 17. 液相反应
18. 浆式、框式或锚式、推进式 、涡轮式 19． Tp = -E/Rln10-12 = E/229.77
20． 平分法 、 黄金分割法 、 分数法
21. 总在试验范围的中点处安排试验
22. x1＝a + 0.618(b-a)， x2=a + 0.382 (b-a) 23． “均匀分散” 和 “整齐可比” 24. Ln(t), L, t, q, n
25. 试验中相应因子(因素)作用的大小, 主要因素, 次要因素 26. 最佳水平
27. 正交表中因子的水平数, 应大于
三、单项选择题
1. A 2. B 3. B 4. A 5. A 6. D 7. A 8. B 9. A 10. B 11. B 12. A. 13. B 14. D 15. B 16. C 17. B 18. C 19. D 20. D
21． A 22. A 23. B 24. B (II) 25. C (III) 四、简答题
1. 现代有机合成反应特点有哪些？
答： （1）反应条件温和，反应能在中性、常温和常压下进行；
（2）高选择性（立体、对映体）； （3）需要少量催化剂（1%）； （4）无―三废‖或少―三废‖ 等 2. 反应溶剂的作用有哪些？
答： （1） 溶剂具有不活泼性，不能与反应物或生成物发生反应。
（2） 溶剂是一个稀释剂，有利于传热和散热，并使反应分子能够分布均匀、增加分子间碰撞和接触的机会，从而加速反应进程。
（3） 溶剂直接影响化学反应的反应速度、反应方向、反应深度、产品构型等。 3. 用重结晶法分离提纯药物或中间体时，对溶剂的选择有哪些要求？ 答： （1）溶剂必须是惰性的
（2）溶剂的沸点不能高于被重结晶物质的熔点
（3）被重结晶物质在该溶剂中的溶解度，在室温时仅微溶，而在该溶剂的沸点时却相当易溶，其溶解度曲线相当陡。可画图表示。
q
（4）杂质的溶解度或是很大（待重结晶物质析出时，杂质仍留在母液中）或是很小（待重结晶物质溶解在溶剂里，借过滤除去杂质）。
（5）溶剂的挥发性。低沸点溶剂，可通过简单的蒸馏回收，且析出结晶后，有机溶煤残留很容易去除。
（6）容易和重结晶物质分离。
（7）重结晶溶剂的选择还需要与产品的晶型相结合。
4. 根据温度与反应速度的关系，下列图分别表示何类型的化学反应？
答： （1）较常见的化学反应，符合Arrhenius定律（2）有爆炸极限的化学反应（3）酶或催化剂催化的反应（4）反常型。
5. 反应终点的确定方法有哪些？TLC确定反应终点的原则是什么？
答： （1）反应终点的控制，主要是控制主反应的完成；测定反应系统中是否尚有未反应的原料(或试剂)存在；或其残存量是否达到一定的限度。
（2）在工艺研究中常用薄层色谱（TLC）或纸色谱、气相色谱或液相色谱等来监测反应。一般也可用简易快速的化学或物理方法，如测定其显色、沉淀、酸碱度、相对密度、折光率等手段进行监测。
（3）实验室中常采用薄层色谱(TLC)跟踪检测，判断原料点是否消失或原料点几乎不再变化，除了产物和原料外是否有新的杂质斑点生成，这些信息可以决定是否终止反应。① 原料点消失说明原料反应完全。② 原料点几乎不再变化，说明反应达到平衡。③ 有新的杂质斑点，说明有新的副反应发生或产物发生分解。在药物合成研究中，常发现反应进行到一定程度后，微量原料很难反应完全，继续延长反应时间，则会出现新的杂质斑点的现象。
试验中一般在原料消失时或原料斑点几乎不变而末出现新的杂质斑点时停止反应，进行后处理。
6. 在进行工艺路线的优化过程中，如何确定反应的配料比？
合适的配料比，既可以提高收率，降低成本，又可以减少后处理负担。选择合适配料比首先要分析要进行的化学反应的类型和可能存在的副反应，然后，根据不同的化学反应类型的特征进行考虑。一般可根据以下几方面来进行综合考虑。
(1)凡属可逆反应，可采用增加反应物之一的浓度，通常是将价格较低或易得的原料的投料量较理论值多加5％~20％不等，个别甚至达二三倍以上，或从反应系统中不断除去生成物之一以提高反应速度和增加产物的收率。
(2)当反应生成物的产量取决于反应液中某一反应物的浓度时，则增加其配料比、最合适的配料比应符合收率较高和单耗较低的要求。
(3)若反应中有一反应物不稳定，则可增加其用量，以保证有足够的量参与主反应。 (4)当参与主、副反应的反应物不尽相同时，可利用这—差异，通过增加某一反应物的用量，增强主反应的竞争能力。
(5)为了防止连续反应(副反应)，有些反应的配料比宜小于理论量，使反应进行到一定程度停止。
7．在进行工艺路线的优化过程中，如何确定物料的加料次序？
某些化学反应要求物料按一定的先后次序加入，否则会加剧副反应，降低收率；有些物料在加料时可一次投入，也有些则要分批慢慢加入。
对一些热效应较小、无特殊副反应的反应，加料次序对收率的影响不大。在这种情况下，应从加料便利、搅拌要求或设备腐蚀等方面来考虑，采用比较适宜的加料次序。
对一些热效应较大同时也可能发生副反应的反应，加料次序则成为一个不容忽视的问题，因为它直接影响着收率的高低。
所以必须针对引起副反应的原因而采取适当的控制方法，必须从使反应操作控制较为容易、副反应较小、收率较高、设备利用率较高等方面综合考虑，来确定适宜的加料次序。 8. 简述正交试验设计法的基本步骤？
答： 正交设计就是利用已经造好了的表格——正交表一一安排试验并进行数据分析的一种方法。
正交表用Ln(t) 表示。L表示正交设计，t表示水平数，q表示因子数，n表示试验次数。因子数一般用A，B，C等表示，水平数一般用1，2，3等表示。
正交试验设计法一般有以下五个步骤：(1)找出制表因子，确定水平数；(2)选取适合的正交表；(3)制定试验方案；(4)进行试验并记录结果；(5)试验结果的计算分析。
9. 反应溶剂对化学反应的影响有哪些？
q
反应速度、 反应方向、 反应深度、 产品构型 等。 10. 影响药物合成工艺的反应条件和影响因素有哪些？
配料比与反应物浓度 、 溶剂 、 催化 、 能量的供给 、 反应时间及反应终点的监控 、 后处理 、 产品的纯化和检验 。
第四章 催化反应
一、名词解释
1. 催化剂：某一种物质在化学反应系统中能改变化学反应速率，而其本身在反应前后化学性质并无变化，这种物质称之为催化剂(catalyst)。
2. 催化反应：有催化剂参与的反应称为催化反应。当催化剂的作用是加快反应速率时，称为正催化作用；减慢反应速率时称为负催化作用。在某些反应中，反应产物本身即具有加速反应的作用，称为自动催化作用。
3. 催化剂的活性：催化剂的活性又叫催化能力，是反映催化剂转化反应物能力的大小。 在工业上，常用单位时间内单位重量（或单位比表面积）的催化剂在指定条件下催化生成的产品量来表示（又叫催化剂的负荷）。
4. 催化剂的选择性：催化剂对复杂反应（平行或串联反应）有选择地发生催化作用的性能，称为催化剂的选择性。
5. 助催化剂（或促进剂）：在催化剂的制备过程中或催化反应中往往加入少量物质(一般少于催化剂用量的10 ％)，虽然这种物质本身对反应的催化活性很小或无催化作用，却能显著提高催化剂的活性、稳定性或选择性，这种物质称为助催化剂。助催化剂所起到的加速反应等作用称为助催化作用。
6. 催化剂中毒：在催化剂的制备或反应过程中，由于引入少量杂质，使催化剂的活性大大降低或完全丧失，并难以恢复到原有活性，这种现象称催化剂中毒。
7. 阻化现象：在催化剂的制备或反应过程中，由于引入少量杂质，仅使其活性在某一方而受到抑制，但经过活化处理可以再生，这种现象称为阻化。
8. Rosenmund反应: 被硫毒化后活性降低的钯，可以还原酰卤基使之停留在醛基形式的阶段，即Rosenmund反应。
COCl
H2, Pd-BaSO4
CHO
9. Lindler 催化剂：将钯附着在碳酸钙（或硫酸钡）上，加少量的醋酸铅和喹啉使之部分中毒，所得的催化剂即为Lindler催化剂。可以使炔烃的氢化停留在烯烃阶段，具有较好的选择性还原能力。
10. 相转移催化剂：相转移催化剂的作用是由一相转移到另一相中进行反应。它实质上是促使一个可溶于有机溶剂的底物和一个不溶于此溶剂的离子型试剂两者之间发生反应。常用的
相转移催化剂可分为鎓盐类、冠醚类及非环多醚类等三大类。
11. 酶（生物催化剂）：酶是生物体活细胞产生的具有特殊催化功能的一类蛋白质，也被称为生物催化剂。
12. 固定化酶：固定化酶又称水不溶性酶，它是将水溶性的酶或含酶细胞固定在某种载体上，成为不溶于水但仍具有酶活性的酶衍生物。
13. 自动催化作用：在某些反应中，反应产物本身即具有加速反应的作用，称为自动催化作用。
14：载体（担体）
把催化剂负载于某种惰性物质之上，这种惰性物质称为载体。常用的载体有石棉、活性炭、硅藻土、氧化铝、硅酸等。使用载体可以使催化剂分散，增大有效面积，不仅可以提高催化剂活性、节约用量，同时还可以增加催化剂的机械强度防止活性组分在高温下发生熔结而影响其使用寿命。 二、填空
1. 正催化 、 负催化 、 自动催化作用 2. 均相催化反应 和 非均相催化反应
3. 活性 、 选择性 、 稳定性 、 价格 4. 产率 、 转化率
5. 毒化 、 选择性催化作用 。
6. 加氢催化剂 、 酸碱催化剂 、 相转移催化剂 7. 鎓盐类 、 冠醚类 、 非环多醚类
8. 催化效率高 、 专一性强 、 反应条件温和 、 酶的催化活性受到调节和控制 、 酶的化学本质是蛋白质
9. 吸附法 、 载体偶联法 、 交联法 、 包埋法 。 10. 底物专一性 、 pH-活性曲线和最适pH 、 动力学常数 11. S
k1
k2
12. 使用载体可以使催化剂分散，增大有效面积，不仅可以提高催化剂活性、节约用量，同时还可以增加催化剂的机械强度防止活性组分在高温下发生熔结而影响其使用寿命。 13. lgk=lgkH - pH 14. lgk=lgkB+pH-14 三、单项选择题
1. C 2. D 3. B 4. B 5. D 6. C 7. D 8. A 9. C 10. A 11. D 12. A 13. B 14. A
15. B 16. D 17. A 18. A 19. C 20. C 21. A
四、简答题
1. 何为催化剂？表征催化剂的性能指标有哪些？作为工业催化剂的选择原则是什么？ 答： 能显著改变反应速率，而本身的质量及化学性质在反应前后保持不变的物质称为催化剂(catalyst)。
表征催化剂的性能指标主要有（1）催化剂的活性；（2）催化剂的选择性；（3）稳定性；（4）价格
工业上选择催化剂要从活性、选择性、稳定性及价格几个方面统筹考虑，并不是活性越高越好，一般是：选择性〉稳定性〉活性〉价格 7. 什么叫毒化剂和抑制剂？有何区别？
答：在催化剂的制备或反应过程中，由于引入少量杂质，使催化剂的活性大大降低或完全丧失，并难以恢复到原有活性，这种现象称催化剂中毒。使催化剂中毒的物质称毒化剂，有些催化剂对于毒物非常敏感，微量的毒化剂即可使催化剂活性减小甚至消失。
在催化剂的制备或反应过程中，由于引入少量杂质，如果仅使其活性在某一方而受到抑制，但经过活化处理可以再生，这种现象称为阻化。使催化剂阻化的物质称为抑制剂，它使催化剂部分中毒，从而降低了催化活性。
毒化剂和抑制剂之间并无严格的界限。毒化现象有时表现为催化剂的部分活性消失，因而呈现出选择性催化作用。
8. 何为相转移催化剂，作为相转移催化剂所需具备那几个条件？
答： 相转移催化剂是使反应物由一相转移到另一相中进行反应，它实质上是促使一个可溶于有机溶剂的底物和一个不溶于此溶剂的离子型试剂两者之间发生反应。相转移催化应用于非极性溶剂中具有反应条件温和、反应速度快、收率高、产品质量好等
相转移催化剂需具备的条件是：
（1）相转移催化剂必须具有正离子部分，以便同负离子结合形成活性有机离子对或能与反应物形成络离子；
（2）必须具有足够多的碳原子数，才能保证形成活性有机离子对转入有机相，但碳原子数目不能太多，否则，不能转入无机相。碳原子数目一般为12~20之间；
（3）相转移催化剂中的亲油基的结构位阻应尽量小，一般为直链； （4）在反应条件下，化学性质应稳定且易回收。 4. 相转移催化反应有何优点？
答： 相转移催化反应与其他类型的反应相比，具有以下优点：
（1）避免使用无水的或极性非质子溶剂 （2）缩短了反应时间，降低了反应温度
（3）使有些原来不能进行的反应，成为可能 （4）改变了产品的比例和选择性 （5）处理简单 （6）环境条件好
5．什么叫酶？酶催化反应具有哪些优缺点？
答： 酶是生物体活细胞产生的具有特殊催化功能的一类蛋白质，也被称为生物催化剂(biological catalyst)。酶具有一般催化剂的特性，即在一定条件下仅能影响化学反应速率，而不改变化学反应的平衡点，并在反应前后数量和性质不发生变化。
优点：①酶催化反应一般是在常温、常压、中性pH范围等条件下进行的，因此效率较高且节省能量；②由于酶催化反应的专一性，因此无（或很少）副产物生成，有利于分离和提纯；另外，利用酶的立体异构转移性，即只与某一种异构体或某一种构象底物发生作用，这是一般化学催化剂无法比拟的；③与微生物发酵法相比，其反应物简单．反应最适条件易于确定；④利用酶的专一性，可高效率分析天然物质和生物体成分，且不必对检体进行分离处理。
缺点：①由于在较温和的条件下进行反应，所以易发生杂菌污染；②酶的价格较高，精制过程工作量大，有必要开发低成本的精制技术；⑦仅限于一步或二步简单的反应，与微生物发酵相比，在经济上尚不理想；④从目前看，只能作用于限定的化合物。当然随着酶工程的不断发展，其适用的底物范围将不断扩大；⑤由于酶是蛋白质，所以其催化作用条件有一定限制，特别是当催化体系中含有抑制剂(或失活剂)时，将大大减弱酶的催化活力。另外，采用固定化技术，虽然有助于增加酶的稳定性，但酶终究还会失活。当底物为高分子化合物时，固定化酶并非一定是优良的生物催化剂。 6. 什么叫固定化酶？其特点有哪些？
答： 固定化酶又称水不溶性酶，它是将水溶性的酶或含酶细胞固定在某种载体上，成为不溶于水但仍具有酶活性的酶衍生物。
其特点：（1）固定化酶一般都有较高的稳定性和较长的有效寿命，
（2）酶固定化增加其耐热性
（3）固定化还可增加酶对变性剂、抑制剂的抵抗力，减轻蛋白酶的破坏作用，
延长酶的操作和保存有效期。
7. 影响催化剂活性的因素有哪些？
（1）温度
温度对催化剂的活性影响很大，温度太低时，催化剂的活性很小，反应速度很慢，随着温度升高，反应速度逐渐增大，但达到最大速度后，又开始降低。绝大多数催化剂都有其活性温度范围、温度过高，易使催化剂烧结而破坏其活性，最适宜的温度要通过实验来确定。
（2）助催化剂（或促进剂）
在催化剂的制备过程中或催化反应中往往加入少量物质(一般少于催化剂用量的10 ％)，虽然这种物质本身对反应的催化活性很小或无催化作用，却能显著提高催化剂的活性、稳定性或选择性。这种物质称为助催化剂，
（3）载体（担体）
把催化剂负载于某种惰性物质之上，这种惰性物质称为载体。常用的载体有石棉、活性炭、硅藻土、氧化铝、硅酸等。使用载体可以使催化剂分散，增大有效面积，不仅可以提高催化剂活性、节约用量，同时还可以增加催化剂的机械强度防止活性组分在高温下发生熔结而影响其使用寿命。 （4）毒化剂和抑制剂
在催化剂的制备或反应过程中，由于引入少量杂质，使催化剂的活性大大降低或完全丧失，并难以恢复到原有活性，这种现象称催化剂中毒。如仅使其活性在某一方而受到抑制，但经过活化处理可以再生，这种现象称为阻化。使催化剂中毒的物质称毒化剂，有些催化剂对于毒物非常敏感，微量的毒化剂即可使催化剂活性减小甚至消失。有些毒化是由反应物中含有的杂质[如吡啶、硫、磷、砷、硫化氢、砷化氢（AsH3）、磷化氢及一些含氧化合物（如一氧化碳、二氧化碳、水等）]造成的。有些毒化是由反应中生成物或分解物造成的。使催化剂阻化的物质称为抑制剂，它使催化剂部分中毒，从而降低了催化活性。毒化剂和抑制剂之间并无严格的界限。毒化现象有时表现为催化剂的部分活性消失，因而呈现出选择性催化作用，
第五章 中试放大和生产工艺规程
一、名词解释
1. 中试放大：中试放大是在实验室小规模生产工艺路线的打通后，采用该工艺在模拟工业化生产的条件下所进行的工艺研究，以验证放大生产后原工艺的可行性，保证研发和生产时工艺的一致性。 中试放大的目的是验证、复审和完善实验室工艺所研究确定的反应条件，及研究选定的工业化生产设备结构、材质、安装和车间布置等，为正式生产提供数据，以及物质量和消耗等。
2．放大系数：在放大过程中，放大后的试验（或生产）规模与放大前规模之比称为放大系数。比较的基准可以是每小时投料量、每批投料量或年产量等等。
3. 放大效应：在未充分认识放大规律之前，由于过程规模变大造成指标不能重复的现象称为―放大现象‖。一般来说，放大效应多指放大后反应状况恶化、转化率下降、选择性下降、造成收率下降或产品质量劣化的现象。
4. 冷模试验：使用水、空气、砂等情性物料代替实际化学品在各种实物模型或工业装置上进行的实验称为冷模试验。
5. 返混: 具有不同停留时间（不同时刻进入反应器）物料的混合称为返混。 6. 物料衡算：
工艺设计中，物料衡算是在工艺流程确定后进行的。目的是根据原料与产品之间的定量转化关系，计算原料的消耗量，各种中间产品、产品和副产品的产量，生产过程中各阶段的消耗量以及组成，进而为热量衡算、其他工艺计算及设备计算打基础。
物料衡算是以质量守恒定律为基础对物料平衡进行计算。物料平衡是指―在单位时间内进入系统(体系)的全部物料质量必定等于离开该系统的全部物料质量再加上损失掉的和积累起来的物科质量‖。 二、填空
1. 实验室研究 、 小量试制 、 中试放大 、 工业化生产
2. 原辅材料规格的过渡试验 、 反应条件的极限实验 、 设备材质和腐蚀试验 3. 逐级经验放大 、 相似模拟放大 、 数学模拟放大、 化学反应工程理论指导放大 4. 验证、复审和完善
5. 1）选择较成熟的工艺路线 2）用工业级原料代替化学试剂、3）原料和溶剂的回收套用4）安全生产和环境卫生 6. 3到5批 7. 50~100 倍 8. 2-10 kg
9. 小试验、中试放大和大型生产; 最佳工艺 10. 物理, 化学反应 11. 逐级经验
12. ―空间混合‖, ―时间混合‖ 13. 搪瓷玻璃, 不锈钢 14. 玻璃钢, 铁质, 铝质 15. 强氧化剂
16. 收率= 转化率 * 选择性， Y=X φ 17. 质量守恒定律
三、单项选择题
1. A 2. D 3. B 4. C 5. A 6. B 7． C 8. B 9. A 10. C 四、简答题
3、 中试放大的目的是什么？
答： 中试放大的目的是验证、复审和完善实验室工艺（又称小试验）所研究确定的反应条件与反应后处理的方法，以及研究选定的工业化生产设备结构、材质、安装和车间的布置等，为正式生产提供设计数据、以及物质量和消耗等。同时，也为临床试验和其它深入的药理研
究提供一定数量的药品。
4、 中试放大的研究内容主要有哪些？
答：中试放大（中间试验）是对已确定的工艺路线的实践审查。不仅要考查产品质量，经济效益，而且要考察工人劳动强度。中试放大阶段对车间布置、车间面积、安全生产、设备投资、生产成本等也必须进行审慎的分析比较，最后审定工艺操作方法、工序的划分和安排等。 中试放大的研究内容有： （1）生产工艺路线的复审 （2）设备材质与型式的选择 （3）搅拌器型式与搅拌速度的考查 （4）反应条件的进一步研究 （5）工艺流程与操作方法的确定 （6）原辅材料和中间体的质量监控 （7）安全生产与“三废”防治措施的研究
（8） 消耗定额、原料成本、操作工时与生产周期的计算
3. 在中试工艺放大中针对工艺条件的考察，必须注意和解决哪些问题？ 答：（1）原辅材料规格的过渡试验
（2）反应条件的极限试验 （3）设备材质的耐腐蚀性实验
（4）原辅材料、中间体及新产品质量分析方法研究 （5）反应后处理的方法研究。 4. 中试放大的重要性及意义是什么？
答：中试放大是产品在正式被批准投产前的最重要的一次模型化的生产实践。它不但为原料药的生产报批/新药审批提供了最主要的实验数据，也为产品投产前的GMP认证打下了坚实的基础。中试放大是链接实验室小试与工业化大生产的桥梁。 5. 物料衡算的作用有哪些？
答：根据所需要设计项目的年产量，通过对全过程或者单元操作的物料衡算，可以得到单耗（生产1kg产品所需要消耗原料的量，kg）、副产品量、输出过程中物料损耗量以及―三废‖生成量等，使设计由定性转向定量。
物料衡算是车间工艺设计中最先完成的一个计算项目，其结果是后续热量衡算、设备工艺设计与选型、确定原材料消耗量定额、进行管路设计等各种设计内容的依据。
五、计算题 1．解
X
25.02.0
100%89.2%
25.024.0
Y100%83.1%
25.0212/188Y
100%93.1%
X
2．解：
YY1Y2Y3Y4Y5Y6Y7
83.1%91.0%86.0%76.5%78.0%78.0%91.0%27.54%
5．解： 则甲苯的转换率为
XA
对甲苯磺酸的转换率为
100020
100%98%
1000
Y
对甲苯磺酸的选择性为
146092
100%78.1%
1000172
6． 解：
146092
100%79.7%
100020172
Y183.6%，Y290%，Y388.5%，Y448.4%
设以邻氯甲苯为起始原料制备双氯芬酸钠的总收率为yT．则
YTY1Y2Y3Y4
83.6%90%88.5%48.4%32.2%
7．解： 苯的单程转化率为
XA
设苯的总转化率为xT，则
10061
100%39.0% 100
XT
10061
100%97.5%
10060
第六章 制药与环境保护
一、名词解释
1. 原子经济性（Atom economy）反应： “原子经济反应”是绿色化学的指导思想，其主要内容是在获取新物质的过程中充分利用每个原料原子，使原料中的每一个原子都转化成产品，不产生任何废弃物和副产品，实现“零排放”，不仅充分利用资源，而且不产生污染。 2. 绿色制药生产工艺：是在绿色化学的基础上开发的从源头上消除污染的生产工艺。这类工艺最理想的方法是采用―原子经济反应‖，绿色化学的研究主要是围绕化学反应、原料、催化剂、溶剂和产品的绿色化而开展的。
3．生化需氧量（Biochemical Oxygen Demand．简称BOD）：生化需氧量（BOD）是指在一定条件下微生物分解水中有机物时所需的氧量，单位为mg/L。微生物分解有机物的速度与程度和时间有直接的关系。在实际工作中，常在20℃的条件下，将废水培养5日，然后测定单位体积废水中溶解氧的减少量，即5日生化需氧量，常用BOD5表示。BOD反映了废水中可被微生物分解的有机物的总量，其值越大，表示水中有机物越多，水体被污染的程度越高。
4. 化学需氧量（Chemical Oxygen Demand．简称COD）： 化学需氧量 (COD)，是指在一定条件下用强氧化剂(K2Cr2O7或KMnO4)氧化废水中的污染物所消耗的氧量，单位为mg/L。标记CODCr或CODMn，我国的废水检验标准规定以重铬酸钾作氧化剂，一般为CODCr。 5. “清污”分流：所谓的―清污‖分流是指将清水（一般包括冷却水、雨水、生活用水等）、废水（包括药物生产过程排出的各种废水）分别经过各自的管路或渠道进行排泄和贮留，以利于清水的套用和废水的处理。
6. 活性污泥：活性污泥是一种绒絮状小泥粒，它是由好氧微生物（包括细菌、微型动物和其他微生物）及其代谢的和吸附的有机物和无机物组成的生物絮凝体。
7. 生物膜：生物膜是由废水中的胶体、细小悬浮物、溶质物质及大量微生物所组成。这些微生物包括大量细菌、真菌、原生动物、藻类和后生动物，但生物膜主要是由菌胶团及丝状菌组成。微生物群体所形成的一层粘膜状物即生物膜，附于载体表面，—般厚约1~3 mm，经历一个初生、生长、成熟及老化剥落的过程。
8．生物膜法：生物膜法是依靠生物膜吸附和氧化废水中的有机物并同废水进行物质交换，从而使废水得到净化的另一类好氧生物处理法。 二、填空
1. 废气 、 废水、 废渣
2. 数量少、成分复杂，综合利用率低， 种类多、变动性大 ， 间歇排放， 化学耗氧量高、pH变化大 。
3. pH 、 悬浮物（SS） 、 生化需氧量（BOD） 、化学需氧量（COD） 4. 物理法 、 化学法 、 生化法。 一级 、 二级 、 三级 5. 好氧处理法 、 厌氧处理法
6. 活性污泥法 、 生物膜法 、 氧化塘法 、 土地处理法。
7. 污泥浓度 、 污泥沉降比（SV） 、 污泥容积指数（SVI）、 BOD负荷 8. 水解酸化阶段 、 产氢产乙酸阶段、 产甲烷阶段 。
9. 普通曝气法 、 逐步曝气法 、加速曝气法 、 纯氧曝气法 、深井曝气法 10． 生物滤池法 、 生物转盘法 、生物接触氧化法 、流化床生物膜法 11. 厌氧生物处理
12. CO2 、 H2O ， CH4 、 H2S 、NH4+ 。 13. “原子经济反应”
14. 数量大，毒性高、腐蚀性强、刺激性大 15. 源头上消除污染
16. 设计无污染的绿色生产工艺 17. 生化处理法 18. 第一类污染物
19. 水解酸化阶段, 产氢产乙酸阶段和产甲烷阶段 20. 传统厌氧消化池、厌氧接触法、上流式厌氧污泥床 三、单项选择题
1. A 2. B 3. D 4. C 5. B 6. A 7. B 8. A 9. D 10. C 11. C 12. A 13. A 14. B 15. C 16. B 四、简答题
1. 防止“三废”的主要措施有哪些？ 答： （一）采用绿色生产工艺
（1） 重新设计少污染或无污染的生产工艺；（2） 优化工艺条件；（3） 改进操作方法；（4） 采用新技术
（二）循环使用和合理套用 （三）回收利用和综合利用 （四）加强设备的管理
2. 在水质指标中，BOD和COD分别指的是什么？有何区别？
答： BOD代表生化需氧量，是指在一定条件下微生物分解水中有机物时所需的氧量，单位为mg/L。微生物分解有机物的速度与程度和时间有直接的关系。在实际工作中，常在20℃的条件下，将废水培养5日，然后测定单位体积废水中溶解氧的减少量，即5日生化需氧量，常用BOD5表示。BOD反映了废水中可被微生物分解的有机物的总量，其值越大，表示水中有机物越多，水体被污染的程度越高。
COD代表化学需氧量，是指在一定条件下用强氧化剂(K2Cr2O7或KMnO4)氧化废水中的污染物所消耗的氧量，单位为mg/L。标记CODCr或CODMn，我国的废水检验标准规定以重铬酸钾作氧化剂，一般为CODCr。
BOD与COD都可表征水被污染的程度，但是COD更能精确地表示废水中污染物的含量，而且测定时间短，不受水质限制，因此常被用作废水的污染指标。COD与BOD之差表示废水中未能被微生物分解的污染物含量。
3. 什么叫好氧生物处理？其优缺点有哪些？
答： 好氧生物处理是在有氧条件下，利用好氧微生物的作用将废水中有机物氧化分解为CO2和H2O，并释放出能最的代谢过程。
CxHyOz + O2
酶
CO2 + H2O+
能量
其优点：（1）有机物分解彻底，基本上没臭气产生； （2）处理时间比较短， （3）有机物的生物去除率达80%~90%，有时可达95％以上。
其缺点：（1）对于高浓度的有机废水，供氧气比较困难；（2）处理成本较高。 9. 什么叫厌氧生物处理？其优缺点有哪些？
答： 厌氧生物处理是在无氧条件下，利用厌氧微生物，主要是厌氧的的作用，来处理废水中的有机物。厌氧处理中的受氢体不是游离氧，而是有机物或含氧化合物，如SO42-、NO3-、NO2-：和CO2等：因此，最终的代谢产物不是简单的CO2和H2O，而是一些低分子有机物、CH4、H2S和NH4+等。
其优点：（1）动力消耗少，设备简单，不需供氧；（2）能回收甲烷气作为燃料，运行费用较低。（3）主要用于中、高浓度有机废水的处理，也可用于低浓度有机废水的处理。
其缺点：（1）处理时间长；（2）生成硫化氢或硫化物，与铁质接触形成黑色的硫化铁，废水既黑又臭，需要进一步处理。
10. 简述活性污泥法处理工业废水的基本原理？其处理系统主要有哪几种？
答： 活性污泥法又称曝气法，是利用含有大量需氧性微生物的活性污泥，在强力通气条件下使废水净化的生物化学法。活性污泥法处理工业废水，就是让这些生物絮凝体悬浮在废水中形成混合物，使废水中的有机物与絮凝体中的微生物充分接触。废水中呈悬浮状态和胶态的有机物被活性污泥吸附后，在微生物的细胞外酶作用下，分解为溶解性的小分子有机物。溶解性的有机物进一步渗透到细胞体内，通过微生物的代谢作用而分解，从而使废水得到净化。
活性污泥法以其曝气方式之不同，可分为普通曝气法、逐步曝气法、加速曝气法、旋流式曝气法、纯氧曝气法、深井曝气法等多种方法。
6. 简述生物膜法净化废水的原理？生物膜法的处理系统有哪些？ 答： 净化原理
（1）由于生物膜的吸附作用，其表面总是吸附着一薄层水，此水层基本上是不流动的，称之为―附着水‖。其外层为能自由流动的废水，称之为―运动水‖。
（2）当附着水的有机质被生物膜吸附并氧化分解时，附着水层的有机质浓度随之降低，而此时运动水层中的浓度相对高，因而发生传质过程，废水中的有机质不断地从运动水层转
移到附着水层，被生物膜吸附后由微生物氧化分解。
（3）与此同时，微生物所消耗的氧，是沿着空气→运动水层→附着水层而进入生物膜； （4）而微生物分解有机物产生的二氧化碳及其他无机物、有机酸等则沿相反方向释出。 （5）微生物除氧化分解有机物外，还利用有机物作为营养合成新的细胞质，形成新的细胞膜。开始形成的生物膜是需氧性的，但当生物膜的厚度增加，扩散到膜内部的氧很快被膜表层中的微生物所消耗，离开表层稍远（约2mm）的生物膜由于缺氧而形成厌氧层。这样，生物膜就分成了两层，外层为好氧层，内层为厌氧层。生物膜也是一个复杂的生态系统，存在着有机质→细菌、真菌→原生动物的食物链。
（6）进入厌氧层的有机物在厌氧微生物的作用下分解为有机酸和硫化氢等产物，这些产物将通过膜表面的好氧层而排入废水中。
（7）当厌氧层厚度不大时，好氧层能够保持自净功能。
（8）随着生厌氧层厚度的增大，代谢产物将逐渐增多，最后生物膜老化而整块剥落； （9）此外，也可因水力冲刷或气泡振动不断脱下小块生物膜；然后又开始新的生物膜形成的过程，这是生物膜的正常更新。
据处理方式与装置的不同，生物膜法可分为生物滤池法、生物转盘法、生物接触氧化法、流化床生物膜法等多种。
第九章 氢化可的松的生产工艺原理
第九章 思考题答案
一、名词解释
1. 全合成：全合成其实就是有机合成的一个分支，其产生和发展都是服务于社会的需求；试图通过简单易得的原材料，通过化学反应，来获得某种有用的、结构复杂又难以用其他途径获得的化合物。全合成的原料通常是容易从自然界中取得的化学物质，如糖类、石油化工产品等；而目标分子通常是具有特定药效的天然产物，或在理论上有意义的分子。 2. 半合成：从自然界提取得到关键中间体，然后通过后续的化学修饰完成的全合成称为半全合成。比如很多甾醇类激素都是用从薯蓣里提取的薯蓣皂甙做原料合成的。再比如工业化的紫杉醇生产也是通过半全合成得到的。
3. Oppenauer（沃氏）氧化反应：也译作欧芬脑尔氧化，是二级醇与丙酮（或甲乙酮、环己酮）在碱存在下一起反应，醇被氧化为酮，同时丙酮被还原为异丙醇的反应。Oppenauer氧化反应能选择性的把羟基氧化为酮，而不影响分子结构中其他易被氧化的部分。常用的氧化剂为酮类如环己酮或丙酮．催化剂为异丙醇铝或叔丁醇铝。
Oppenauer氧化反应是Meerwein-Ponndorf-Verley还原反应的逆反应，属于可逆反应，适用于含不饱和键或对酸不稳定的二级醇。
CH3CO
O
[oppenauer氧化]环己酮，异丙醇铝
CH3CO
O
HO
O
二、填空
CH2OH
HO
COOH
1. 皮质醇 ， O
2. 环己酮 ， 异丙醇铝
3. 表氢可的松 ， 可的松 、 氟氢可的松 4． 甾体 ， 环戊烷并多氢菲
5. 薯蓣皂素、剑麻皂素、番麻皂素、豆甾醇、胆甾醇等（写4个就行）。薯蓣皂素 6. 黑根霉菌，梨头霉菌。
7. 双烯醇酮醋酸酯、环氧黄体酮、醋酸可的松或醋酸化合物S
三、单项选择题
1. A 2. D 3. B 4. A 5. C
四、合成题
氢化可的松的合成工艺图
O
O
AcO
[开环]、[酯化](AcO)2O，AcOH
O
[氧化]CrO3,AcOH
HO
CH3CO
AcO
CH3
OO
AcO
CO
[水解]、[消除] H2O,AcOH
AcO
[环氧化]
H2O2,NaOH,CH3OH
AcO
CH3CO
O
[oppenauer氧化]环己酮，异丙醇铝
HO
CH3CO
O
[开环]HBr
CH3COOH
Br
OO
CH3
[脱溴]Reney Ni
COOH
[碘化]I2,CaO
O
CH2ICOOH
[置换]AcOK，DMF
CH2OAcCOOH
O
CH2OHOC
CH2OH
HO
COOH
O
犁头霉菌
HO
OH
OO
四、简答题
1. 何为Oppenauer 氧化？
2. 简述氢化可的松合成过程中如何对主要副产物进行的综合利用？ 3. 简述氢化可的松合成的两条工艺路线，各有何优缺点？
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2022-07-11
